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为什么PDX需要转移性乳腺癌研究

2018-10-09

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尽管临床前研究从未间断,但是转移性乳腺癌目前依然难以治愈。为转移性乳腺癌创造新疗法,需要临床前乳腺癌模型,才能完美再现乳腺癌的重要临床特征。

患者源性异种移植(PDX)能提供传统异种移植所没有的自发转移性模型。

转移性乳腺癌

尽管近年来对乳腺癌研究和新疗法取得了一定的进展,但到目前为止,转移性乳腺癌就像一只拦路虎挡在研究人员面前,依然难以治愈。

在乳腺癌方面,原发性肿瘤不再是重点,因为一般通过外科手术即可切除。然而,多达30%的患者最终会引发转移性疾病,形式常为远端复发,有时是在原始诊断和原发性肿瘤切除多年之后才出现。

与其它癌症不同,乳腺癌转移性现象甚至在诊断出原发性肿瘤之前就会出现。这就是为什么手术后经常要进行全身性激素治疗或化疗,想尽一切办法清除扩散性肿瘤细胞,因为这些细胞之后会发生转移。

为什么这些扩散性肿瘤细胞“再度活跃”之前却处于临床休眠状态,目前尚不知其因。临床中一旦发现转移,就说明乳腺癌尚属于不治之症。

目前,治疗就是为尽量减少肿瘤负荷寻找新疗法的过程,出现耐药性后换种疗法。目前在乳腺癌药物研发过程(开发新疗法阻止发生转移性疾病)中,这是最大的挑战。

开发转移性乳腺癌的新疗法

开发转移性乳腺癌新疗法中,适用的临床前模型严重不足是最大问题。为了试验治疗转移及预防转移的新疗法,研究人员需要生长缓慢且能自发转移的人类肿瘤模型。

以往在药物研发过程中,常采用传统的细胞株源性异种移植。然而,乳腺癌异种移植的转移性较差,可能是因其体外培养要经历数十年的时间,也就“忘记”了如何与环境相互作用。目前异种移植转移模型一般包括尾静脉治疗或心内治疗,以尽量刺激其它部位的肿瘤生长。

乳腺癌的患者源性异种移植模型

为了克服不足之处,真实地研究转移性乳腺癌,可开发患者源性异种移植(PDX)取代。这些转移模型从肿瘤切除术/乳房切除术收集人类乳腺肿瘤细胞或患者组织而获得。然后将细胞/组织直接原位植入免疫功能低下小鼠清除的乳腺脂肪垫中,其间不含细胞培养阶段。

转移性肿瘤样本也可用于建模。小鼠体内连续移植,最初限定组织供应得以扩大,这对转移性肿瘤活检来说尤其重要。

由于模型生长缓慢,乳腺癌患者源性异种移植(PDX)的形成和表征严重耗时。模型创建中选用速率不一:一些公开的实验对象模型研发成功率尚不足30%。经过证实,实际移植成活率与患者疗效不佳有关,模型更有可能从疾病早期复发形成。

这不仅能为更为严重的乳腺肿瘤生物学提供了新的启发,也优先为转移性疾病提供了模型。

乳腺癌患者源性异种移植(PDX)的优势

在转移性乳腺癌临床前研究(及一般性乳腺癌研究)中,利用患者源性异种移植(PDX)能带来诸多优势。

患者源性异种移植(PDX)基本维持了原发性肿瘤的组织学和结构,基因组改变及序列变异通常依然很大。尽管P0(小鼠最初传代)可能会失去一些异质性,但是比传统异种移植相比,患者源性异种移植(PDX)仍能较好地反映原发性肿瘤。患者源性异种移植(PDX)模型中也存有RNA测序和蛋白质谱(如分子亚型)。

由于肿瘤源自于临床群体,因此在患者源性异种移植(PDX)实验对象中,所有乳腺癌亚型都有表现,包括管腔A亚型,即ER+,属于肿瘤缓慢扩散。因为缺乏雌激素依赖型或内分泌耐药性人类乳腺癌模型,ER+ PDX就为临床前研究带来很大优势。研究通常要借助于异种移植,如T47D或MCF7,所以有了新的患者源性异种移植(PDX)模型,就能更多地提供转移选择。为了ER+ PDX肿瘤,增长模型中补充了雌性激素微丸。

为了药物研发,肿瘤模型也可同步加至大型组群模型的患者源性异种移植(PDX)中,从而易于在体内进行药效试验。

患者源性异种移植(PDX)模型中的转移

最重要的是,乳腺癌患者源性异种移植(PDX)在免疫功能低下的小鼠体内自发转移,从而进行与人类疾病相关的研究。转移常见于肺部和淋巴结等部位,也可见于骨、卵巢和腹膜中。通过同一例原发性和转移性疾病患者生成成对模型,也可通过一例患者在积极转移治疗过程(包括疾病敏感性/耐药性模型)中形成多个模型。

结论

在乳腺癌药物研发过程中,新疗法和新临床前模型远远不能满足不治之症——转移性乳腺癌的需求。患者源性异种移植(PDX)是自发性转移,涵盖了所有乳腺癌亚型,更好地为急进性转移性疾病药物研发项目提供转移选择。

Topics: Oncology

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