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博客

前列腺癌人源肿瘤异种移植(PDX)模型与肿瘤分析研究:ENA 2018

2018-11-15

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本周在ENA 2018大会上,我们向与会者展示了人源肿瘤异种移植(PDX)模型相关的最新研究成果,包括我们新近构建的前列腺癌人源肿瘤异种移植(PDX)模型。另外我们展示了肿瘤模型及肾癌患者的系统生物学分析结果。

前列腺癌人源肿瘤异种移植(PDX)模型在临床前药物研发中的应用

ENA海报327:在一组前列腺癌人源肿瘤异种移植(PDX)模型中评估抗雄激素治疗的疗效

Evaluating anti-androgen therapy with prostate cancer PDX models在今年的ENA大会上,我们很高兴能为与会者展示我们在新建的前列腺癌人源肿瘤异种移植(PDX)模型中获得的最新治疗数据。由于生长、传代及成瘤率低等问题,构建前列腺癌人源肿瘤异种移植(PDX) 有一定困难,所以这些模型对我们的人源肿瘤异种移植(PDX)模型平台是一个很好的补充。

海报详细列举了我们前四个模型的患者信息及原发前列腺癌组织的相关信息,以及人源肿瘤异种移植(PDX)模型的构建方法。然后,我们重点关注其中两个特点鲜明的去势抗性前列腺癌(CRPC)模型,观察其对标准化治疗药物多西他赛,以及新型激素靶向制剂阿比特龙和恩扎鲁胺的反应。

前列腺癌人源肿瘤异种移植(PDX)模型表征

在药效试验之前,对前列腺癌人源肿瘤异种移植(PDX)模型加以表征。H&E染色显示,我们的CRPC模型仍保留原始患者组织的结构。然后,通过核糖核酸(RNA)测序和免疫组织化学(IHC)染色观察前列腺癌的各相关标志。这两个模型均显示KLK3(RNAseq PSA表达)及雄激素受体高表达,免疫组织化学(IHC)显示了其它分子差异。总之,这些数据说明我们的模型具有临床相关性,与临床疾病具有相似的特征。

前列腺癌人源肿瘤异种移植(PDX)模型治疗数据

我们继续研究模型对治疗的反应。我们发现模型对多西他赛的反应各不相同(敏感、耐药均有发生),而对阿比特龙和恩扎鲁胺均无反应。模型间分子表征的差异可能是导致其对标准化药物治疗反应不同的原因。

对于靶向制剂的耐药性,我们正在进行前列腺特异抗原(PSA)和激素水平研究以探讨其耐药机制。

总之,这些新的前列腺癌人源肿瘤异种移植(PDX)模型,为临床前药物研发提供了独有的临床相关资源。

利用移植肿瘤模型预测药物反应

ENA海报305:通过移植肿瘤模型预测药物反应,评估分类反应方法

Predicting drug response in transplanted tumor models在临床前肿瘤研究中,包括人源肿瘤异种移植(PDX)在内的肿瘤模型是评估药物疗效的常用方法。为分析肿瘤学研究数据,开发了多种分析方法来分类药效反应。然而,不同的分析方法无法始终得到一致的分析结果,得到的药物效果的客观缓解率不同。

我们决定对利用人源肿瘤异种移植(PDX)模型、细胞系异种移植模型同种移植模型进行药效预测的四种方法进行分析。我们主要是为了开发最佳的分析方法,同时我们也观察了各模型的小鼠数量及其对准确性的影响,从而为小鼠实验设计提供指导。

这四种方法是:

  • mRECIST标准,包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)
  • RECIST标准,包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)
  • 3级分类的方法,包括客观缓解率 (OR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)
  • 5级分类的方法,包括持续完全缓解(MCR)、完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)

上述四种方法均以相对瘤体积为基础,但把反应各归其类的方法略有不同之处。

不同反应类别的测量准确性

重要结果之一是不同反应类别的测量准确性。对于我们试验过的各种方法,不同反应类别测量准确性不同。例如,疾病进展(PD)的准确性一直是最高的,部分缓解(PR)和疾病稳定(SD)的准确性通常较低。

小鼠数量与测量疗效的定量关系

对于上述四种方法,我们在小鼠数量与测量疗效之间都建立了定量关系。对于所有研究过的肿瘤模型,测量准确度随着所用小鼠数量的增加而提高。有趣的是,要达到与人源肿瘤异种移植(PDX)模型和细胞系异种移植模型相当的疗效测量,同种移植模型每个模型需要更多的动物。

展望未来,这些数据有望更好地用于指导小鼠肿瘤模型研究的设计,使不同研究类型之间的结果更易于比较、分析。

肾细胞癌患者群体的基因组表征

ENA海报312:中国透明细胞肾细胞癌基因组表征显示了群体间新的预后差异

Genomic characterization of renal cell carcinoma patient populations最后一张海报主要关注于肾癌患者样本的生物学分析。在美国的男性和女性中,肾癌是十大最常见癌症之一。现有大规模的肾癌患者生物组学数据,但这些数据主要来自白种人。由于肾癌在中国也是个大问题,我们也研究了中国群体的基因组学,特别是透明细胞肾细胞癌(ccRCC)患者。

中国ccRCC基因组分析

对55个肿瘤组织和11个正常组织进行全转录组测序之后,与TCGA白种人数据集比较,我们发现了一些有趣的结果。

首先,PBRM1(是ccRCC中经常发生的体细胞突变,一种关键驱动突变)在中国群体中发生突变的频率要低很多。在研究的中国群体中,我们发现了31个基因融合事件(有5个多次出现),其中许多都与细胞凋亡、肿瘤抑制和转移相关。

从数据来看,我们可以根据基因表达谱的不同将中国CCRCC患者分为三类:

  • 第1类:VEGF通路基因表达显著升高;
  • 第2类:细胞外基质组织基因表达增加,与恶性肿瘤及患者最低生存率密切相关;
  • 第3类:VEGF通路基因表达明显减少(TCGA群中少见的亚型)。

最后一个重大发现来自我们对中国ccRCC患者免疫微环境的分析。我们发现免疫活跃和耐受的肿瘤中,巨噬细胞明显增多,CD4阳性T细胞减少。这说明部分患者可能会受益于免疫治疗,这是推动ccRCC药物研发的一个重要发现。

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Topics: Oncology

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