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T淋巴细胞在免疫肿瘤学中的应用

2018-03-11

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挑战免疫肿瘤药物开发的研究人员对新型免疫治疗剂、功能性T细胞和体内肿瘤模型之间的相互作用进行建模。在介绍T细胞和免疫疗法的研究中,我们将探讨T细胞在临床前药物开发中的作用和分析。

什么是T淋巴细胞

T淋巴细胞属于细胞介导免疫的白细胞亚群。。其主要功能是杀死感染病毒的细胞,从而阻止病毒复制。这是通过在T细胞和靶细胞上表达的一个复杂的蛋白质网络来实现的。

这些蛋白质协调T淋巴细胞识别受感染的靶细胞,以及随后的T淋巴细胞激活。

  • 识别是通过靶细胞呈现的病毒肽被T细胞作为外来细胞而识别。
  • 激活是通过刺激一个复杂的细胞表面网络、可溶配体以及细胞表面受体的信号分来实现。

T淋巴细胞亚群及功能

T细胞亚群依据细胞功能和细胞表面标记物定义。

  • 细胞表面标记物CD4突出辅助性T细胞,其作用是通过分泌广泛的细胞因子来协调免疫应答。
  • CD8阳性细胞是杀伤性T细胞,然而调节性T调节的作用是通过表达FOXP3转录因子来抑制免疫应答。
  • 最后,记忆性T细胞(顾名思义)负责建立长期记忆,并由此形成疫苗接种的基础。

T淋巴细胞还有其他亚型,每个亚型都可以协调和执行有效的细胞介导的免疫反应。

癌症挟持调节系统抑制T淋巴细胞

以上描述表明,T淋巴细胞似乎是抵御癌症的完美宿主防御。T淋巴细胞产生协调、效的细胞毒素反应,并且能够记住。但是,癌症仍然会发生。我们现在知道,癌症利用了许多旨在削弱免疫反应的调节系统——这就导致了目前被批准的免疫肿瘤抑制剂,针对所谓的检查点通路。(如针对PD-1, PD-L1和CTLA-4的抗体)

了解新的实验疗法如何增强T淋巴细胞功能,对于癌症免疫疗法取得进展至关重要。很多临床前挑战即在于此。免疫系统完整的癌症同基因动物模型已被广泛用来阐明不同的肿瘤免疫治疗机制。

临床前免疫治疗模型

我们如何最好的利用这些模型?我们的目标是杀死癌症细胞,在动物研究中主要转化为 %TGI 。缩小肿瘤是好的目标,消除他们是好的理想,但是如何实现这个过程是另一回事儿。将免疫方面“冷”的肿瘤变“热”是一个主要目标。

分析增强的癌细胞杀伤是否与T淋巴细胞激活、扩散与转移有关,并弄清哪种T淋巴细胞亚群受到了实验疗法的影响,可以帮助我们更好评估联合疗法的候选人。例如,联合两种药剂,一种增强T淋巴细胞迁移而另一种增强T淋巴细胞杀伤是值可取的。

用流式细胞术监控免疫疗法PD端点与T淋巴细胞频谱

对于免疫疗法的研究,这些药效的终点通常通过流式细胞术进行测定。多色的染色和圈门处理方法使得研究人员可以在肿瘤样本中描绘多种不同的细胞类型,包括完整的T淋巴细胞谱。

细胞活化可以通过评估细胞因子的产生衡量,并通过分裂细胞中表达的标志物来衡量细胞增殖。为了全面评估肿瘤内的细胞群体,流式细胞术是不可替代的方法。

免疫组织化学法维持空间结构

但是,流式细胞法有一个弊端。为了便于分析,组织样本必须被加工成单细胞悬液。这个过程将消除样本中细胞的空间结构。因此,我们将无法分清“热”肿瘤与“冷”肿瘤,在后者当中,免疫细胞虽然存在,但是却被排斥在外。

T淋巴细胞如何迁移到被炎性排斥及忽略的肿瘤中

在这种情况下,利用组织学样本对肿瘤细胞的空间分布进行评估是一个好主意。免疫组织化学方法可以标记流式细胞术应用的所有的标志物,尽管没有那么高的通量产出,其优点是保持肿瘤中不同细胞群的空间导向。

了解免疫系统加强免疫疗法

免疫疗法是癌症治疗的间接方法;药物可以增强免疫细胞的功能,进而影响癌症。基于此,它超越%TGI,便于我们更好的了解如何在癌症免疫疗法中修复免疫系统。

Topics: Oncology

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