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可诱导T细胞共刺激分子:免疫刺激或免疫抑制的目标?

2018-03-13

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免疫疗法的兴起为肿瘤药物开发的前沿领域带来了许多新靶点。其中一个比较有前景的新研究方向是ICOS,一种在激活的T细胞上表达的免疫检查点,其在维持T细胞活化和Treg抑制活性方面具有相反的生理学功能。

这篇综述主要探讨了ICOS的双重作用以及如何通过不同的免疫治疗方法来靶向它们。

ICOS:CD28/CTLA-4家族成员,在活化T细胞上表达

T细胞特异性细胞表面受体CD28和CTLA-4是重要的免疫系统调节剂:

  • CD28有效的增强T细胞的功能,这些功能对于形成有效的抗原特异性的免疫反应而言是必不可少的。
  • 同源CTLA-4抵消CD28介导的共刺激信号并阻碍T细胞活化,由此阻止淋巴系统带来的额外的致命性过度刺激。

CD28/CTLA-4家族的第三个成员是可诱导共刺激分子(ICOS)。ICOS是一种表达在活化T细胞上的同型二聚体蛋白,而在休眠的初始T细胞上仅以低水平表达。ICOS与其配体(ICOS-L),也称为B7相关蛋白-1(B7RP-1)特异性结合,该配体在B细胞上组成性表达。

ICOS信号传导,T细胞激活和效应因子功能

在免疫反应过程中,T细胞以最佳状态被激活并从次级淋巴组织中适当地迁移到炎症组织中去。经由T细胞受体(TCR)/ CD3抗原复合物进行抗原识别时,抗原提呈细胞(Antigen Presenting Cell, APC)额外的共刺激信号对于初始T细胞的激活是必需的。

T细胞活化诱导共刺激分子,包括ICOS/活化诱导淋巴细胞免疫调节分子(AILIM)。 ICOS介导的信号传导主要调节T细胞的活化和效应T细胞的功能,ICOS的效力在与ICOS-L结合后增强。

ICOS和Treg稳态

ICOS在扁桃体T细胞上高度表达,与终端B细胞成熟所在的生发中心顶端光区中的B细胞密切相关。在没有ICOS的情况下,生发中心形成受损,免疫球蛋白类别转换存在缺陷(1,2)。

除了对B细胞提供帮助,并且作为T细胞增殖和存活的关键共刺激信号之外,ICOS还调节滤泡辅助性T细胞(Tfh)、Th1、Th2和Th17细胞的发育和响应,同时在维持效应T细胞和调节T细胞(Treg)稳态中发挥作用。

ICOS的双重角色提供了多种增强抗肿瘤免疫力的机会

由于在维持T细胞活化和效应因子功能以及其与Treg抑制关系中的双重作用,靶向ICOS/ICOS-L代表了增强抗肿瘤免疫性的有效方法。

在临床中,结肠癌患者表现出ICOS的下降,而肿瘤中ICOS的表达与黑素瘤患者更高的存活率相关。

相反,已经证明ICOS在“超活化”Treg肿瘤内群体中选择性表达强烈地抑制了通过IL-10介导的抗原提呈细胞(APC)抑制的T细胞应答

<p此外已证明icos-l在来自iv期黑色素瘤患者的培养和新鲜分离的黑素瘤细胞中表达,并且可以通过icos为肿瘤微环境中的treg的激活和扩增提供共刺激。这为解释如何逃避免疫监视提供了另一种机制。< p=””>

正在研发的ICOS促进剂和拮抗剂抗体

用于癌症治疗靶向ICOS/ICOS-L通路的拮抗剂和促进剂抗体的研究都意义非凡。

目前,两种促进剂和一种拮抗剂单克隆抗体正在进行I/II期临床试验评估。目前抗-ICOS促进剂或拮抗剂的药效、安全性和组合策略尚未明确。

ICOS促进剂单克隆抗体:

  • GSK3359609(葛兰素史克股份有限公司)正在进行I期临床开放标签研究评估,单独使用和与pembrolizumab(治疗癌症新药,又称Keytruda)联合应用于选择性晚期实体瘤的患者(INDUCE-1,NCT02723955)。
  • JTX-2011(免疫疗法公司)正在进行I/II期临床开放标签研究评估,单独使用或与nivolumab联合应用于晚期实体瘤患者(ICONIC,NCT02904226

ICOS拮抗剂单克隆抗体:

  • MEDI-570(医学免疫公司,NCT02520791)正在I期临床试验中评估复发/难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)滤泡性变异和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)患者。MEDI-570是针对ICOS配体结合结构域的人IgG1κ单克隆抗体,可以促进抗ICOS+ T细胞的抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)活性。

与所有新的免疫肿瘤靶点一样,对ICOS信号传导及其多种T细胞功能的深入了解将有助于确定哪些治疗途径和选择可能为患者带来最大的益处。

参考材料和更多阅读材料

  1. Breitfeld et al. Follicular B helper T cells express CXC chemokine receptor 5, localize to B cell follicles, and support immunoglobulin production. J Exp Med 2000; 192(11):1545-52.
  2. Schaerli et al. CXC chemokine receptor 5 expression defines follicular homing T cells with B cell helper function. J Exp Med 2000;192(11):1553-62.

Topics: Oncology

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