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题目:靶向骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)在免疫肿瘤学上的应用

2018-03-19

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随着抗CTLA-4,PD-1和PD-L1抗体在多种肿瘤类型的部分患者中表现出较为持久的效应,免疫检查点抑制剂(ICIs)已经显著改变了癌症的治疗方法。

然而,这些抗体并不是普遍有效的,一些患者对ICIs治疗没有应答,这表明它们可能无法有效刺激抗肿瘤免疫系统。是什么阻止了它们呢?

答案可能源于骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)。

免疫肿瘤学中的MDSCs

MDSCs有多种类型,主要分为两大类,虽然区分这两个类别具有一定的难度。

单核细胞 m-MDSC

m-MDSCs在表型和形态上与单核细胞类似。在小鼠同源乳腺癌模型中,m-MDSCs通过诱导上皮间质转化(EMT)和产生癌症干细胞(CSC)的表型促进肿瘤细胞从原发部位扩散。

临床上,与无应答者相比,对抗CTLA-4疗法应答的患者具有更少的循环m-MDSCs。而对于抗CTLA-4疗法失败的患者,治疗前较高水平的外周血MDSCs指标也可以成功预测其随后对抗PD-1疗法较低的反应率。

具有更多m-MDSCs的患者在黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)病程中也具有更快的疾病进展和总体更短的存活时间。

粒细胞g-MDSC

MDSC的另一亚型是粒细胞-MDSCs。这些细胞在表型和形态上与中性粒细胞更为相似。在临床前小鼠同源乳腺癌模型中,肺g-MDSCs表现出抑制EMT/CSC表型并促进细胞增殖的现象。

对于人类而言,g-MDSCs在母胎免疫耐受过程中起一定的作用。与未怀孕的对照组相比,孕妇的脐带和外周血中含有更高水平的g-MDSCs,并且这些g-MDSCs可以防止胎儿发生免疫排斥反应,而相同分析中的m-MDSCs数量则保持不变。

进而我们可以很兴奋的推测它们可能在癌症中发挥类似的作用;循环和肿瘤g-MDSCs在不同的肿瘤类型(如结直肠癌)中呈现升高状态。

MDSCs的免疫抑制作用

MDSC常见于包括肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)在内的不同细胞类型中。结直肠癌、黑色素瘤和其他癌症患者通常表现出MDSC水平升高,而它们的数量在健康人群中微乎其微甚至不存在。

MDSCs可以对多种免疫细胞(包括T细胞和NK细胞)发挥抑制作用。在功能上MDSCs与中性粒细胞和单核细胞存在一定区别,它通过多种通路抑制免疫细胞的活性,包括促使精氨酸酶-1(Arg1)的上调,这进而导致精氨酸饥饿和活性氧簇(ROS)如诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)上调。

癌症患者外周血中的MDSCs

有趣的是,有报道指出外周血MDSCs的数量也与接受抗CTLA-4治疗的黑素瘤患者的临床结果相关。

一项回顾性研究表明,尽管与抗CTLA-4的反应相关,MDSC的数量不受手术切除或抗CTLA-4治疗的影响。综合起来,这些数据可能表明MDSCs在免疫抑制中有一定的潜在作用。

靶向MDSC的免疫肿瘤治疗

目前有几种靶向MDSCs的治疗策略。

MDSC增殖和迁移

一种方法是针对MDSC增殖和迁移以减少MDSC数量并防止它们存在于肿瘤微环境中。

靶向集落刺激因子-1(CSF-1)/ CSF-1受体,干细胞因子(SCF)/ c-Kit受体或白介素-6 / 白介素-6受体(IL-6/IL-6R)的大小分子治疗药物是治疗性干预的潜在目标。所有的这些信号通路在正常髓系细胞的发育过程中发挥重要作用,对这些信号通路的抑制对控制临床前模型中的MDSC数量具有显著的作用。

控制MDSC数量

其他方法则是利用治疗药物的广谱效应影响MDSC的数量。这些分子包括全反式维甲酸(ATRA)或维生素D3,它们可以将MDSCs分化为例如树突状细胞(DC)和刺激性单核细胞等更成熟的细胞。

一些细胞毒性药物如舒尼替尼、吉西他滨和多西他赛等也可以减少MDSCs的数量,并且对比靶向肿瘤细胞毒性的药物它们可能在更低的剂量下依然有效。

抑制MDSC的功能

最后,科学家正在尝试研究抑制MDSC功能的方法。这些药物包括可减少精氨酸酶或活性氧簇释放以预防MDSCs免疫抑制作用的磷酸二酯酶5(PDE-5)抑制剂或环氧合酶(COX-2)抑制剂。

虽然我们上述提到的很多方法已经处于临床研究中,但是只有时间才能证明哪一种对于提高免疫检查点抑制剂疗法的疗效具有最大的临床学意义。

更多阅读资料

Kumar et al. The Nature of Myeloid-Derived Suppressor Cells in the Tumor Microenvironment. Trends Immunol 2016; 37(3): 208-220.

Youn and Gabrilovich. The biology of myeloid-derived suppressor cells: The blessing and the curse of morphological and functional heterogeneity. Eur J Immunol 2010; 40(11): 2969-75.

Veirman et al. Myeloid-derived suppressor cells as therapeutic target in hematological malignancies. Front Oncol 2014; 4:439.

Topics: Oncology

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