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2018年AACR——使用人源化小鼠模型解决免疫肿瘤问题

2018-05-03

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CrownBio在2018年AACR展会上发布了13张海报,展示了我们的肿瘤学和免疫肿瘤学平台。 这篇文章将回顾其中两个使用人源化小鼠模型来解决免疫肿瘤问题的海报,一个是用于双特异性抗体测试的CD3E转基因小鼠模型,另一个是用于评估靶向癌症免疫疗法的PBMC人源化模型。

建立一个人源CD3E转基因小鼠模型来评估人T细胞双特异性抗体的抗肿瘤功效

建立一个人源CD3E转基因小鼠模型来评估人T细胞双特异性抗体的抗肿瘤功效

该研究与南京生物医学研究所、Genmab合作

T细胞重定向疗法是免疫肿瘤学的研究热点。近年来,集中于T细胞重定向双特异性抗体,该抗体会结合肿瘤细胞上的特定抗原(TAA)以及T细胞上的CD3(通常是ε链,CD3ε)。将肿瘤细胞与T细胞连接起来,使MHC能够非依赖性识别并杀死携带TAA的细胞。

然而,由于缺乏适当的体内模型,CD3双特异性抗体的评估受到阻碍。由于人和小鼠CD3ε之间缺乏交叉反应性,小鼠模型不适用于这些应用。为了克服这一点,研发了靶向人源化模型,即插入人CD3ε基因,但是这些模型阻止了早期T淋巴细胞和自然杀伤细胞的发育,因此不能用于评估免疫疗法。

新的人CD3ε双特异性抗体基因小鼠模型评估

该海报详细讲述了人CD3εBAC基因在BALB / c小鼠中的发展和特征。该模型表型正常,与野生型BALB / c小鼠相比具有相似水平的T,B和NK细胞,为人CD3 T细胞重定向治疗的临床前体内药效实验提供了理想的模型。

海报展示了T细胞,B细胞和NK细胞的FACS验证数据,FACS分析显示,模型中有人和小鼠CD3ε的表达。体外T细胞刺激测试的数据表明,转基因小鼠的T细胞可以被人和小鼠抗CD3ε抗体激活。

CD3双特异性抗体的体内药效实验

药效数据表明CD20xCD3双特异性抗体在植入A20 B细胞淋巴瘤小鼠中表现出强大的药效,并且与野生型BALB/ c相比,其他T细胞介导的肿瘤杀伤(例如PD-L1)不受影响。

这张海报表明,新的转基因小鼠为评估人CD3T细胞重定向治疗的临床前体内药效提供了新的模型。

建立并应用PBMC人源化小鼠肿瘤模型进行免疫肿瘤学和靶向肿瘤免疫治疗

双特异性抗体测试也在海报5677中进行了展示,该测试观察了外周血单核细胞(PBMC)人源化肿瘤模型。该模型为靶向免疫疗法评估提供了一个快速,可靠且经济高效的平台,包括双特异性T细胞的研究。

PBMC人源化模型通过将人PBMC与传统的细胞系来源的异种移植混合而形成。所得到的PBMC人源化小鼠经充分验证,证明了部分造血的重建,并且(对于特定模型)人类T细胞群体的显着增加与免疫治疗的效果相一致。

通过基因表达选择细胞系以开发模型

为了选择用于该平台的异种移植模型,可以进行基因表达分析。海报详细介绍了CrownBio一系列细胞系、异种移植物中EGFR,CD47和CD274(PD-L1)的表达水平。 这三种基因都对双特异性抗体靶向的蛋白质进行编码。通过选择具有高表达水平的异种移植,研发与治疗性抗体的体内测试高度相关的PBMC人源化模型。

海报还详细介绍了一系列可用的PBMC人源化模型,如Jeko-1,Karpas299,SCC-4和HCC827,以及它们对标准免疫疗法如PD-1和PD-L1抑制剂的反应。Jeko-1模型对这些药物的反应显示为供体依赖。这个平台验证的所有模型,为体内免疫疗法和双特异性抗体评估提供了广泛的选择。

点击此处查看更多2018年AACR相关资讯,包括PDX,鼠源同种移植模型,离体及体外实验以及微生物研究等。

Topics: Oncology

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