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IDO1抑制剂的发展

2018-07-26

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随着靶向免疫肿瘤药物在肿瘤治疗方面取得了令人瞩目的进步,研究人员正在研发能够增强反应或克服患者耐药性的药物。小分子IDO1(吲哚胺2,3-双加氧酶-1)抑制剂是早期研发药中最受欢迎的,但3期临床试验令人失望,因此投资快速减少,这可能影响了新型免疫肿瘤药物的研发。

早期IDO1药物的发展

IDO1的免疫抑制作用首先在小鼠妊娠研究中得到阐明。研究人员给妊娠小鼠注射IDO1抑制剂,发现胎儿被母体T细胞排斥。因此,IDO1抑制免疫调节系统并诱发耐受性以防止胎儿排斥。

IDO1影响色氨酸分解代谢,降低细胞外色氨酸的水平并增加代谢物犬尿氨酸的水平。在免疫环境中,色氨酸减少将活化抗原依赖性T细胞,需要恢复色氨酸水平且激活信号以恢复T细胞增殖。临床前研究发现,检查点抑制剂联合用药可能是激活信号的一种方式。

IDO1通过增加犬尿氨酸的水平,进行免疫应答调节。通过与芳香烃受体(AhR)结合,诱导树突细胞和调节性T细胞,引发免疫抑制作用。

它还能调节其他抑制细胞的功能,例如骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)。

IDO1在肿瘤上超表达

大多数人源肿瘤都有IDO1表达,它有助于诱导疾病免疫耐受,类似于妊娠实验中的作用。小鼠肿瘤细胞IDO1过表达可防止排斥反应。用IDO1抑制剂治疗的研究证实了IDO1减少了肿瘤免疫应答中的作用。

早期临床数据

一些有效的临床前数据推动了IDO1抑制剂的研发。早期数据显示,在黑素瘤和膀胱癌中,IDO1小分子抑制剂与抗-CTLA4,PD-1或PD-L1抗体结合。在接受治疗的患者中也观察到肿瘤CD8 + T细胞的增长以及对犬尿氨酸的抑制(> 90%)。

多家公司以收购以及合作的方式投资IDO抑制剂,BMS以12亿美元收购Flexus,NewLink Genetics与Genentech达成合作关系,以及辉瑞与iTeos的合作。

但是早期实验规模不大,或者缺乏对照组,因此缺乏数据。

令人失望的第3期临床数据

上半年,对IDO1抑制剂的第3期临床数据陆续出现。

第一项研究是IDO1抑制剂epacadostat的KEYNOTE-252 / ECHO-301试验。使用epacadostat 与抗PD-1抗体联合治疗未观察存活(PFS)或总存活(OS)。 这个令人失望的结果导致Incyte在4月初停止了实验。

Incyte还减少了其他epacadostat临床研究,从原先的9个到现在2个epacadostat与抗PD-1联合治疗非小细胞肺癌(NSCLC)研究。

Incyte并不是唯一减少IDO1抑制剂临床研究的企业,其他已经停止的项目包括:

  • BMS根据Incyte的数据结束了头颈癌和NSCLC研究,并开始关注先天性或转移性黑色素瘤患者
  • 辉瑞收回了iTeos Therapeutics授权的IDO1抑制剂证书,称其在脑癌研究中缺乏疗效
  • 罗氏/基因泰克去年在放弃转移性乳腺癌之后放弃了NewLink的GDC-0919项目。New Link也暂停其Indigo301试验,即观察GDC-0919与抗PD-1联合治疗转移性黑色素瘤。

药效动力学以及TDO途径

是否缺乏临床反应? 临床上,IDO1抑制剂抗肿瘤作用有限。它需要与抗PD-1药剂组合才能在动物模型中发挥功效。与PD-1或CTLA-4基因小鼠不同,IDO1敲除小鼠也没有明显的自身免疫疾病的迹象。

Incyte的药效学数据显示,对患者血液进行刺激后,抑制剂对犬尿氨酸的抑制水平> 90%。然而,犬尿氨酸血浆水平总体降低了近50%。

在健康人中,色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)在色氨酸分解代谢中起主要作用。TDO控制着95%的色氨酸代谢。

然而,TDO在许多肿瘤中过度表达,包括黑素瘤。可能是选择性IDO抑制效果低于预期效果。另一种方法是通过IDO / TDO双抑制剂,以更好地限制色氨酸分解代谢。此外,还有潜在的下游干预点,例如使用犬尿氨酸作为配体的AhR。

IDO1抑制剂的发展

有大量的临床前数据证明了IDO1抑制剂调节免疫系统的能力。这可能是找到合适的分子以有效激活免疫系统与IDO抑制相结合。

临床试验

目前所有的临床试验都集中在抗PD-1、PD-L1或抗CTLA-4联合治疗。

未来的临床试验可能侧重于识别潜在的生物标志物。高IDO1表达、低TDO表达和浸润淋巴细胞的存在对患者进行分类,有助于最大化增强IDO1抑制剂调节抗肿瘤免疫应答的能力。这种方法可能是一个可验证的临床假设,以帮助识别应答者。

除黑色素瘤外,其他适应症也可能有效。检查点抑制剂联合治疗(ipilumumab + nivolumab)组患者的最佳反应指征是黑色素瘤,3年总生存率达到惊人的58%。显然,黑素瘤是一种检查点抑制剂非常活跃的疾病。迄今为止发布的大多数IDO1数据均来自黑色素瘤。但是IDO1抑制剂的功效可能受到抗PD-1的影响。其他适应症可能有助于区分联合治疗中IDO1抑制剂的效果。

药物发展

有效的临床前数据和早期临床数据引起了科研人员对这类药物的关注与期待,导致了大量的收购和狂热的临床试验。现在,由于令人失望的晚期临床试验数据,似乎有类似的热潮,即判断IDO1抑制剂为验证失败。

然而,在色氨酸分解代谢的药理学抑制剂中仍然存在机会,无论是用当前作物的IDO1抑制剂还是用下一波新分子进行新的临床方法。 专注于更好地理解生物学和理性策略可能会拯救这些程序。

Topics: Oncology

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