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博客

NAFLD / NASH的临床前研究模型

2018-08-07

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绝大多数非酒精性脂肪肝(NAFLD)/非酒精性脂肪肝炎(NASH)临床前模型都仅限于研究这种疾病的特定方面。在本博客文章中,我们会回顾目前现有的非酒精性脂肪肝(NAFLD)/非酒精性脂肪肝炎(NASH)临床前模型的应用情况和选择。

非酒精性脂肪肝(NAFLD)/非酒精性脂肪肝炎(NASH) 建模中的挑战

尽管有一系列的临床前模型都可用于非酒精性脂肪肝(NAFLD)/非酒精性脂肪肝炎(NASH)的研究,但是任何一种模型都无法完全反映这种疾病在临床上的表现和发病机制,这些包括营养过剩、胰岛素抵抗、炎症和肝纤维化等。

找到一个能恰如其分地把代谢与肝脏病理和/或损伤相结合的模型,是寻找合适的非酒精性脂肪肝(NAFLD)/非酒精性脂肪肝炎(NASH)动物模型的关键。有些模型虽能正确表现肝脏病理,但却没有代谢的表型,包括缺失慢性疾病的进展过程。而在代谢疾病方面比较适用的模型,在肝脏表征和病理方面存在一定的局限性。

许多研究人员在临床前研究中利用多个模型克服了这一难题,抓住了各个模型自带的不同特征。

常用的非酒精性脂肪肝(NAFLD)/非酒精性脂肪肝炎(NASH)啮齿类动物模型

目前最常用的非酒精性脂肪肝(NAFLD)/非酒精性脂肪肝炎(NASH)啮齿类动物模型如下:

  • 营养不良
  • 营养过剩
  • 链脲佐菌素(STZ)诱发
  • 急性肝损伤。

非酒精性脂肪肝炎(NASH)喂食模型

营养不良模型

营养不良模型包括
蛋氨酸胆碱缺乏(MCD)和限定胆碱缺乏氨基酸(CDAA)模型
。对于肝脏β-氧化和极低密度脂蛋白(VLDL)产物来说,蛋氨酸和胆碱都不可或缺。因此,任何一种营养成分的缺失都会导致肝脏大量脂肪堆积。随即会转为脂肪性肝炎,与人类非酒精性脂肪肝炎(NASH)病理极为相似。

蛋氨酸胆碱缺乏(MCD),在饮食结构中最常见,会诱发非酒精性脂肪肝(NAFLD)/非酒精性脂肪肝炎(NASH);通常含糖量高,脂肪适量。蛋氨酸胆碱缺乏(MCD)的饮食结构会导致进展性肝脏病理,同时迅速发展为脂肪肝外加炎症和肝纤维化——如果非酒精性脂肪肝炎(NASH)病情严重,在短短给药8周的时间内就能观察到。

然而,这些动物也表现出体重严重下降,失去胰岛素抵抗,因此缺少临床上所见的非酒精性脂肪肝炎(NASH)病人所常见的代谢综合症。限定胆碱缺乏氨基酸(CDAA)的饮食模型也不足以导致肥胖症。

营养过剩模型

营养过剩或高脂肪饮食也可诱发非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),只是使用这些饮食结构混合搭配,在多个机构之间进行比较有些难度。西方饮食结构也可以诱发非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪肝炎(NASH)(高脂肪、一定程度的胆固醇、在饮用水中加入果糖),同时这些都能导致肥胖症和胰岛素抵抗,与人类疾病极为相似。然而,该模型所诱发的非酒精性脂肪肝炎(NASH)病理结果可能并非十分严重,仅表现为高脂肪饮食的“单纯”脂肪变性。

来自Sanyal生物技术公司的DIAMOND™小鼠,是最早的由仅喂食西方饮食导致非酒精性脂肪肝炎(NASH)可用的小鼠模型。

化学毒性试剂模型

链脲佐菌素(STZ)可用来诱发小鼠糖尿病,特别是对胰腺β细胞来说有毒。现已证明,链脲佐菌素(STZ)与高脂肪饮食相互结合可诱发非酒精性脂肪肝炎(NASH)

脂肪变性只需在相当短的时间内就能发生,同时伴有细胞外周肝纤维化、周而复始的人类疾病(如病理)。然而,正如蛋氨酸胆碱缺乏(MCD)诱发的非酒精性脂肪肝炎(NASH)一样,是缺失代谢疾病症状的(例如肥胖症和胰岛素抵抗)。

急性肝损伤模型

急性肝损伤模型,包括四氯化碳(CCl4)诱导小鼠模型和硫代乙酰胺(TAA)诱导肝纤维化大鼠模型。

四氯化碳(CCl4)诱导小鼠模型目前最为常用,从历史经验来看,应急性肝损伤的需要,一直用于肝损伤和肝再生研究。四氯化碳(CCl4)诱发肝脏的氧化应激反应,形成毒质和蛋白质过氧化产物的堆积,这反之会引起强烈的坏死反应,还会导致肝损伤。

尽管上述模型对研究非酒精性脂肪肝炎(NASH)肝纤维化和肝损伤的确有实用价值,但是这些模型缺乏病变的新陈代谢成分,也缺乏饮食结构非酒精性脂肪肝炎(NASH)模型常见的并发症。

具有临床转化性的非酒精性脂肪肝炎(NASH) 啮齿类动物模型

尽管尚不理想,但是为了支持药物研发的临床试验,上述多种模型已常用于临床前实验。但是,为了能使非酒精性脂肪肝(NAFLD)/非酒精性脂肪肝炎(NASH)药物临床转化性提高,更有效的方法是采用同时具有代谢紊乱和肝脏病理表现的动物模型。这样既节省了宝贵的研究时间和资源,同时可以更加行之有效地进行试验。

FATZO小鼠

FATZO多基因小鼠模型是新一代2型糖尿病(T2D)和肥胖症模型。具有功能性瘦素通路的特征,该模型会根据喂服标准饲料,自发地形成肥胖症、血脂异常和胰岛素抵抗,与人类发病极为相似。为FATZO小鼠模型投放高脂饲料时并在饮用水中加入果糖,就会逐渐形成非酒精性脂肪肝(NAFLD)/非酒精性脂肪肝炎(NASH)的症状。这样就能为具有临床高可转化性非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪肝炎(NASH)提供一个具有代谢异常、肥胖和糖尿病的小鼠模型。

FATZO小鼠体内非酒精性脂肪肝(NAFLD)/非酒精性脂肪肝炎(NASH)的形成

FATZO小鼠体内
非酒精性脂肪肝(NAFLD)/非酒精性脂肪肝炎(NASH)形成
的特点,包括肝重量增加、肝甘油三酯升高,谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)含量也明显偏高。这为评估非酒精性脂肪肝炎(NASH)新治疗方法的效果并观察其疗效提供了一个窗口。利用肝脏脂肪堆积还可观察组织学变化。

使用NAS评分对这些动物肝脏评分表明,脂肪变性、气胀、炎症和肝纤维化都明显偏高,NAS总评分超过了5。采用OCA方法治疗(目前正处于治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)临床试验的第3阶段),可明显改善FATZO-非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪肝炎(NASH)小鼠的肝功能,同时提高肝组织学指标。

总结

目前,由于缺乏能同时具有代谢综合证和肝脏病理变化的动物模型,使得对非酒精性脂肪肝炎(NASH)全新治疗方案进行评估受阻。全新的临床前模型(例如FATZO-非酒精性脂肪肝(NAFLD)/非酒精性脂肪肝炎(NASH)小鼠)能够对这种病情做出更全面的概括,以便进一步支持药物研发和临床进展。

Topics: CVMD

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