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实体肿瘤的嵌合抗原受体T细胞(以下简称CAR-T)疗法

2018-09-13

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CAR-T细胞治疗目前已被批准用于血液癌症治疗,新的临床前研究表明,使用CAR-T细胞疗法治疗胃癌实体肿瘤的前景可待。

CAR-T细胞治疗可以治疗实体肿瘤吗?

CAR- T细胞疗法前景可待,目前已被FDA(美国食品药物监督管理局)批准治疗B淋巴细胞性白血病(B cell ALL)及非霍奇金淋巴瘤(NHL)。血液恶性肿瘤领域的多数研究主要靶向CD19。

实体肿瘤也在研究之列。尽管上述恶性肿瘤尚未取得突破性的控制,但是对靶向IL13RαHER2来说,早期临床试验颇有成效。

CAR-T治疗胃癌

Jiang等人用CAR-T细胞疗法靶向Claudin18.2 (CLDN18.2) 治疗胃癌,对临床前评价做了详细报道。CLDN18.2是Claudin18.2亚型,在胃癌、胰腺癌和食管癌(含转移性肿瘤)中有表达。在“正常”胃组织中也发现了CLDN18.2,不过仅限于胃粘膜短期分化细胞。

这为抗癌药物提供了潜在的最佳靶点。

临床CAR-T实验

抗CLDN18.2单克隆抗体(Claudiximab/IMAB362)已研制成功,目前正在进行一系列临床试验。这包括CLDN18.2阳性、HER2阴性局部晚期无法切除或转移性胃癌/GEJ腺癌结合mFOLFOX6的三期临床研究。

然而,CLDN18.2靶向CAR-T细胞之前从未研究,因此,研究人员需要研究体外和体内抗肿瘤活性。

生成研究用的CLDN18.2靶向CAR-T细胞

生成慢病毒载体,编码各种CAR(hu8E5-28Z、hu8E5-BBZ和hu8E5-2I-28Z),由抗CLDN18.2 scFv组成,从人体CD28或CD137和CD3ζ链通过人体CD8链和CD28或CD8α跨膜区,链接至胞内信号域。

然后T细胞通过慢病毒载体编码CAR基因转导,生成CLDN18.2靶向CAR T细胞。

体外细胞毒性研究

这些CAR-T细胞进一步推广至体外细胞毒性研究中,其中hu8E5-28Z和hu8E5-BBZ均能有效裂解CLDN18.2阳性细胞。CLDN18.2阴性细胞不受治疗影响,模拟T细胞不能裂解任何靶向细胞。这表明CAR-T细胞具有内在靶向相关的细胞毒活性。

细胞源性异种移植模型体内药效实验

为了测试CLDN18.2靶向CAR-T细胞体内疗效,研究人员用CLDN18.2转染的BGC-823细胞作为“传统”细胞源性异种移植模型,将未转导的T细胞作为对照组。

与对照组相比,hu8E5-28Z和hu8E5-2I-28Z T细胞均能明显抑制肿瘤生长,还能明显降低肿瘤重量。

患者源性异种移植体内药效实验

hu8E5-2I-28Z T细胞抗肿瘤活性较好,细胞因子生产能力较强,因此多用于患者相关的体内实验。这项研究使用患者源性异种移植(PDX)模型,直接在小鼠体内植入患者肿瘤发展而来,跳过体外细胞株确立阶段。由于这些模型从未培养皿上生长,因此在组织和分子病理学和药物反应中能近似反映患者肿瘤。

总体来说,PDX更能为疗效评估提供有预测性和临床代表性的异种移植模型。

2例CLDN18.2阳性PDX经过治疗,与未转导T细胞对照组相比,2例模型的肿瘤体积和瘤重均明显下降。1例靶向模型的肿瘤抑制效果明显:接受CLDN18.2靶向CAR – T细胞治疗后,6只小鼠中有5只的肿瘤完全根除。

未观测到脱靶毒性

研究CAR T细胞时,一定要注意安全,注意密切监控毒性。

在本项研究中,hu8E5-2I-28Z T细胞在小鼠体内未诱发脱靶肿瘤的毒性。治疗小鼠的胃组织等器官未见损伤,体重也未见下降。

CLDN18.2靶向CAR T细胞具有强大的肿瘤细胞清除能力、体内有效治疗、安全性良好等优点,有望成为治疗胃癌的首选方案。

Topics: Oncology

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