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“癌症进展”是肿瘤不断恶化的过程。 在分子学上,癌症进展由基因突变的积累引起,导致致癌基因和抑制基因的激活和失活。 在细胞和组织水平上,晚期癌症会逃逸于免疫系统,刺激血液供应,侵入周围组织并转移。 还有一个特征是癌细胞在全身扩散,是造成死亡的原因。 然而,大多数演讲表明,对癌症进展的深入研究是困难的。 癌症的进展很难研究 这是为什么呢? 因为大多数癌症发生在不容易观察或监测的组织中。 当我们注意到癌症症状时,这已经是晚期疾病的典型特征。早期无症状的病灶是难以捉摸的,因此人类对导致癌症进展的分子和细胞的认识不太清楚。但有一个例外——黑色素瘤。 使用黑色素瘤研究癌症进展 随着黑色素瘤病变发展到皮肤表面,它们很容易被发现并被移除。 经过充分的筛查,黑色素瘤很容易从我们的医学教科书转移到医学史中。目前,黑色素瘤的皮肤表现能够进行对早期和晚期病变的对比研究,使我们对癌症进展有一个浅显的认识。 组织显微解剖学 为了提供研究背景,需重新审查组织显微解剖。通常,组织分为两个主要部分: 薄壁组织是所有组织发挥功能的部分 间质细胞和基质细胞是支持薄壁组织的部分 在上皮细胞中,像皮肤一样,薄壁组织和间质细胞被基膜分离,这是一种薄的IV型胶原层,就像蛋糕层之间的糖霜一样。黑色素瘤的前体细胞黑素细胞位于表皮,即皮肤的薄壁层。皮肤的真皮层有基质细胞。 了解为什么黑色素瘤转移 在黑色素瘤的组织病理学分类中,病变的厚度是预测患者结果的关键特征。虽然病变厚度的预测通常是正确的,但也有一些不危及生命的严重病变。 更重要的是,出现了致命的(即转移性)病灶。 麻省总医院的病理学家Wallace Clark Jr.提出了一个薄的转移性黑色素瘤的假说,该假说被人们所接受。这些薄的转移性黑色素瘤的共同特征是它们存在于皮肤真皮中,穿过基底膜侵入真皮层。 由于局部癌症侵袭是转移最具预测性的特征,Clark认为这些黑色素瘤可能是转移性的。当时,入侵过程被认为是转移细胞的关键特征。这应该是显而易见的。 但Clark博士有另一种想法。 间充质细胞中肿瘤细胞增殖 Clark研究了黑色素瘤的生长特性、早期非侵入性病变(RGP)和晚期侵入性病变(VGP)的基本区别。在体外,这些细胞类型几乎没有差异; 在体内,只有来源于VGP病变的细胞可以在小鼠中形成肿瘤。 通过观察结果,他认为,癌细胞不一定能达到在皮肤间质细胞间隙增殖的能力,可能是转移细胞的关键特征。 事实上,当癌细胞发生转移时,它们会进入次级器官的间质。对于黑色素瘤,能够在真皮中增殖是转移的需求,因为在继发性转移部位,细胞有非常相似的环境。 侵袭性癌症类似于尚未转移的转移 Clark博士在1991年8月Gorden癌症研究会议上发表的演讲中,我意识到这是一个“灯泡”时刻。我认识到侵袭性癌症类似于尚未转移的转移。因此,在真皮的外部组织间隔即皮肤的间充质中完全能够增殖的黑色素瘤能够在身体其他地方的组织的间充质中增殖。 基于这一认识,可以得出以下结论: 这一认识支持了临床观察,即局部侵袭性癌症通常总是预后不良,但不是由于入侵。细胞到达转移部位时必须增殖。(当移植到小鼠的皮下时,RGP黑色素瘤细胞不能形成肿瘤,而VGP可以)。 这也意味着原发部位的许多细胞可能比先前更有能力转移。但为什么转移率如此低下? 参考以前关于单细胞分析的讨论可以知道,转移是克隆增生,因此必须来自克隆细胞。 最后,这个概念重新确定了细胞侵袭、运动和蛋白水解酶在转移过程中的作用。无限制的细胞生长仍然是癌症背后的主导,并且仍然是其致命弱点。 对我来说,这些“灯泡”时刻是奇异的事件。就像灯泡一样,瞬间照亮了在黑暗中几秒前的一些理解。一瞬间,创造了新的联系,得出了新的结论。 参考文献: Herlyn et al. Biology of tumor progression in human melanocytes. Lab Invest 1987;56(5):461-74. Herlyn et al. […]

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2018-04-13

PDX模型的建立

患者来源的异种移植模型(PDX)可以比传统模型支持更多预测性的、具有临床代表的体内肿瘤学研究。以下是PDX模型与传统异种移植的不同之处,以及如何研发和定义它们的肿瘤学和免疫肿瘤学研究。

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