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临床前肿瘤学模型中的肿瘤异质性

2019-01-22

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现实的肿瘤并不是均一的肿瘤,具有异质性,是一个非常复杂的组织。正因为这些异质性,复杂性,因此在人为设定的实验条件下,模拟这些疾病是非常困难的。那么,肿瘤的异质性是由什么引起的,如何在临床前肿瘤模型中有效的重现这些肿瘤呢?

肿瘤异质性

在20世纪70年代,科学家首次提出肿瘤的发生发展本质是肿瘤进化过程。后来的科学研究证实了肿瘤发生发展遵循达尔文进化论这一理论。在肿瘤细胞分裂过程中,往往都伴随着随机和体细胞基因突变。这些突变对肿瘤细胞进化一般都是有利的。这些有利的突变使肿瘤细胞更快,更好地生长。肿瘤异质性主要表现在代谢,免疫原性和迁移等表型特征的不同。因此,了解肿瘤异质性对肿瘤发生发展和药物的治疗效果的研究具有非常大的意义。

肿瘤异质性是由什么原因引起的?

肿瘤干细胞是一类肿瘤性很强的肿瘤细胞,具有自我更新,分化成不同类型的肿瘤细胞的能力。因此,大部分观点认为,肿瘤异质性来源于肿瘤干细胞。肿瘤异质性被认为主要由基因组,转录组,蛋白组和基质异质性引起的。肿瘤对药物敏感性,耐受性的不同可能是和肿瘤异质性相关。目前,多区域和新一代单细胞测序技术,可以用来检测肿瘤内部的克隆组成。应用这些新技术可以监测治疗过程中肿瘤组织内部克隆组成的改变,甚至检测肿瘤的整个发生发展过程中肿瘤组织内部克隆组成的改变。

细胞系和经典肿瘤异种移植模型的异质性

临床前肿瘤模型在抗肿瘤药物开发过程中十分重要。传统的细胞系异种移植模型在肿瘤药物开发的过程中发挥着重要的作用。其中,NCI-60 株癌细胞体外筛选体系已经用于抗癌药物筛选已达25年之久。然而,NCI-60药物筛选体系具有其局限性。比如缺乏药物预后研究。尽管这一体系在药物研发过程中取得了辉煌的成就,但仍然不能完全模拟复杂的人类肿瘤异质性,肿瘤组织内部的空间结构。此外,目前仍然未能准确知道经典异种移植模型和其组织来源在基因组,转录组和蛋白质组上的不同。因此,传统的异种移植模型也缺乏药物治疗应答,疾病等级和治疗管理等有效的临床信息。

PDX模型更具有临床相关的肿瘤异质性

针对以上模型的局限性和对新药研发对新肿瘤模型的迫切需要,科学家们开发出来源于病人的异种移植模型(patient-derived xenografts,PDX)模型。这种模型直接将来源于病人的活体肿瘤组织移植至免疫缺陷小鼠构建PDX模型。PDX模型最大程度地保留了来源供体肿瘤的组织学和遗传学特性。这一模型可以用来预测药物的临床治疗效果和用于临床前药物的药效学评价,新生物标志物的发现,生物学研究和个体化治疗。近年来,对PDX模型的需求以指数级增长,因为这一模型的肿瘤微环境,异质性等特点和供体非常接近。同时,相对于病人的肿瘤组织,PDX模型基因具有高度稳定性。

小结

总地来说,PDX模型在可以继续作为生物标志物的发现,药物发现和药效评价的优选模型。通过PDX模型,还可以了解到不同病人之间的肿瘤异质性,因此,PDX还是一个与病人肿瘤高度相关的肿瘤模型。

Topics: Oncology

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