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博客

成像原位疾病

2019-01-24

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探讨成像在临床前研究中如何可视化体内原位深处疾病生长。

癌症研究用临床前动物模型

抗癌药研发面临诸多挑战,其中挑战之一在于为评估新疗法疗效建立可靠的临床前模型。如前所述,皮下移植瘤模型是帮助评估新药物的常用工具。然而,在肿瘤形态、血管密度、微环境和转移性扩散方面存在差异,这些模型通常无法完整再现临床疾病。

肿瘤在相应的生理部位生长,称为原位模型,能为病情发展提供一个更加逼真的环境,因此对模型进行疗效评估的价值也就更高。然而,通过位深、全身性或转移性肿瘤等评估原位模型疾病负担,一些常用的判断方法中则不易发挥其作用。

非侵入性小动物成像

最先进的小动物成像模式,可提供囊括完整的解剖和功能信息的非侵入性图像。有了这些数据,即可在临床前模型(包括原位植入)中针对病情进展和治疗反应进行纵向研究。

根据所关心的生物学问题,现有若干技术既可单独使用,也可联合使用。小动物成像技术,在临床前研究中极具利用价值的成像技术,包括:

  • 电子发射断层扫描(PET)
  • 计算机断层扫描(CT)
  • 单光子发射计算机断层成像术(SPECT)
  • 光学成像
  • 磁共振成像(MRI)
  • 超声检查
  • 光声成像

各种成像模式都有其相应的优缺点。例如,磁共振成像(MRI)和电子发射断层扫描(PET)/计算机断层扫描(CT)通量相对较低,常常需要使用示踪剂(如磁共振成像(MRI) 使用钆,电子发射断层扫描(PET) 使用18F氟脱氧葡萄糖)。这样会增加成本,限制在药效研究中的利用价值。光学成像高通量、低成本,但需要使用荧光素酶或荧光标记才能可视化组织或疗法效果。

多模成像

为了扩大研究范围,如今高分辨率成像模式常结合感光功能技术使用,这涉及众多研究领域,包括肿瘤学、心脏病学、传染病学和神经学。

这种多模成像流程有助于加强理解基础疾病机理,为评估新化学实体和候选药物提供高效工具。侵入性小动物成像技术的引入,为在临床前药物研发项目中及时应用此类模型的打开了空间,可能会提高人体试验中药物低消耗性的前景。

原位成像

若干原位模型业已呈现癌细胞在临床相应位置生长,小动物成像技术已用于可视化病情进展情况和治疗反应。除诸如白血病之类的液体病模型之外,还包括实体肿瘤模型,如前列腺癌、脑癌、肺癌、骨癌、膀胱癌、乳腺癌和卵巢癌[1]。

成像优势

除能可视化位深、转移性或全身性肿瘤之外,临床前影像学还具有能在早期阶段对确诊移植进行预测的优势。这样一来,与传统模型相比,干预治疗更快速有效,扩大了治疗窗口。

运用成像技术,还能使我们在个体动物体内跟踪发病情况与疾病传播贯穿整个研究过程。动物体内的病情迹象,在开始治疗之前及在发病和治疗期间的不同时间点都可进行判断。

由于单个动物能有效作为自我对照,科研用动物数量就会大幅降低。这符合3R(动物替换、改良和降低)原则,解释了生物多样性。

利用互补成像技术,可将解剖数据与生物数据进行配准,从而更深入地了解作用机理。此外,成像技术还能实时可视化体内适用标记实体,如治疗学。成像数据还有助于优化剂量和给药策略,细化体内研究,最终使从实验室到临床转换得以改善。

结论

小动物临床前成像可更深入了解疾病原位模型。这样我们就能用简洁、灵活且经济的方式来解答一系列的生物学难题。

  • 多次纵向跟踪个体动物贯穿整个研究过程,以期减少既定研究所需的小鼠数量。
  • 利用多种成像技术,在同一实验中我们可解决若干生物学疑难杂症。
  • 利用临床前影像学可检测药效学作用及微环境因素(如血管分布、坏死细胞和细胞凋亡)。
  • 可用于多种疾病模型,包括癌症、神经病学、心血管疾病、感染和炎症。
  • 我们可观察到一系列新药在体内的生物分布,包括抗体、ADCs、纳米颗粒和小分子。
  • 多种成像模式相结合,为生物学提供包括解剖学参考点的数据。
  • 将影像学与免疫组织化学、流式细胞术(FACS)及PK分析等多种常规技术相结合,最大化研究中的信息量,可获得全面完整的数据集。

参考文献

[1] de Jong, Essers, & van Weerden. Imaging preclinical tumour models: Improving translational power. Nature Reviews Cancer 2014;14(7):481–93. 

Further Reading and Information on Preclinical Imaging Techniques

PET: Kuntner and Stout. Quantitative preclinical PET imaging: opportunities and challenges. Frontiers in Physics 2014; 2 https://doi.org/10.3389/fphy.2014.00012.

SPECT: Bernsen et al. The role of preclinical SPECT in oncological and neurological research in combination with either CT or MRI. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2014; 41:36-49.

MRI: Albanese et al. Preclinical Magnetic Resonance imaging and Systems Biology in Cancer Research. The American Journal of Pathology 2013;182(2):312-318.

Ultrasound: Greco et al. Ultrasound Biomicroscopy in Small Animal Research: Applications in Molecular and Preclinical Imaging. Journal of Biomedicine and Biotechnology 2012;2012:519238.

Optoacoustic imaging: Taruttis and Ntziachristos. Advances in real-time multispectral optoacoustic imaging and its applications. Nature Photonics 2015;9:219-227

Topics: Oncology

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