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使用同源肿瘤模型进行POC研究

2019-01-29

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同种肿瘤模型是验证新疗法的高通量选择,可以预测。本文介绍如何利用同种肿瘤模型进行免疫肿瘤药剂的概念验证性研究。

何为概念验证性(POC)研究?

概念验证性(POC)研究旨在建立可行性的新疗法,通常在临床药物研发早期以及I期和IIa期之间进行。在相关系统中,概念验证性(POC)研究主要针对试验药物活性,在临床相关终点表明药效证据。

免疫疗法的概念验证性(POC)研究

试验小鼠替代免疫肿瘤药剂,需要适用的小鼠免疫系统,即可利用免疫活性宿主体内同种模型或小鼠肿瘤细胞系进行概念验证性(POC)研究。

为何使用同种模型进行概念验证性(POC)研究?

同种肿瘤模型在免疫肿瘤药物研发过程中是一个重要平台。我们之前探讨过如何正确选择同种肿瘤模型,如何设计研究意义,如何分析生成的数据。

免疫肿瘤学同种模型关键之应用,即利用概念验证性(POC)研究及靶向衔接研究探讨作用机理(MOA)和药效学(PD)。

在概念验证性(POC)研究中,利用同种模型进行潜在高通量药物研发既便捷又划算。可供比较的知识非常全面,历史数据非常庞大,有助于数据解析。此外,适用的免疫系统较为复杂,可能会带来不利影响;在药物研发初期检测免疫系统,要加以详述。

如何利用同种模型进行概念验证性(POC)研究

同种模型有多种方法支持概念验证性(POC)研究。

大量免疫疗法试验广泛采用同种模型。其中包括:

  • 单剂免疫检查点抑制剂(ICIs)。
  • 综合多免疫检查点抑制剂(ICIs)。
  • 综合免疫检查点抑制剂(ICIs)及免疫原性细胞死亡诱发剂,如标准护理剂、放疗、疫苗和病毒学治疗。

微生物组研究

微生物组在免疫疗法中的作用,是值得借助同种模型探讨的又一领域。研究表明,肠道微生物群可协调免疫反应。因此,通过控制微生物群,我们可调控癌症免疫疗法。为进一步做16S rRNA测序,在治疗方案的不同阶段,同种模型都要易于吸收肠道微生物。

生物荧光成像

由于同种模型源自永生化细胞系,因此也可生成生物发光模型变体。这样通过生物荧光成像技术,除了原位肿瘤进展和生物荧光成像转移之外,也可对皮下进行实时评估。

免疫记忆

对于导致肿瘤彻底消退(如未扪及或可检测肿瘤)的临床药物治疗方案,通过再次激发已治愈的动物可试验免疫记忆。按相应年龄匹配对照组动物,亦随癌细胞一起植入,然后试比较肿瘤生长情况。

综合疗法试验

最后一点也非常重要,选择同种模型试验综合疗法时,还有几点值得考虑。将肿瘤生长抑制(TGI)看做免疫检查点抑制剂(ICI)敏感性指标,观察基线免疫分析,有助于选择最适合研究用的模型。根据单一治疗判断综合性能,因此在评估综合策略时,部分反应模型或无反应模型显得尤其重要。

在概念验证性(POC)研究中利用同种模型的挑战

对模型了解是高效研究设计的重点,注意:在生长和反应中,同种模型有其固有变异性。多数模型(如B16-F10和EMT-6)都与历史数据保持一致。而其它一些同种(如A20、MBT-2和Pan02)可变性较高,利用这些模型获得的数据需要经过仔细分析与解释。

反应中H22同种模型的变异性

试验趋于复杂化是出于组内变异——即治疗组中有部分小鼠会发生反应,而另一部分则未发生反应。这就是为什么要用“蜘蛛图”观察个体小鼠反应非常重要的原因,此处为H22模型。

免疫系统极其复杂,与活体肿瘤产生相互作用,因此会出现这种变异性。尽管同种研究所用小鼠本具有相同的基因,但它们又各具自己独有的免疫特征。

例如,与无反应模型相比,对治疗产生反应的小鼠,骨髓源性抑制细胞(MDSCs)可能较少,CD8+T细胞效应分子水平上调较低。对反应模型和无反应模型加以比较,利用观察到的组内变异来观察药效学(PD)标记。这样即可了解为什么反应会有所不同。

为了弥补这一固有变异性,研究构成极为重要,以便各臂有足够数量“n”。这是因为统计功效随小鼠数量而增加。还有一个值得考虑的因素,药物评估效果——药效越高,需要获得统计意义的小鼠就越少。

在概念验证性(POC)研究之后要做什么?

总而言之,概念验证性(POC)研究经过精心设计,完全可使临床试验大获成功。

免疫疗法的可行性治疗方案一经确定,生成的疗效数据有助于在下一阶段指导研究。跟踪药物药效学(PD)研究,可揭示药剂的作用机理(MOA),提高预测能力。

此外,希望选择其它特定性模型(如理想生长曲线和/或免疫表达分析),力求增加可重现反应。

Topics: Oncology

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