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肥胖与2型糖尿病

2019-12-19

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本文主要探讨肥胖与II型糖尿病之间的关系,这有助于我们了解糖尿病的研究和相关药物的开发。

肥胖与II型糖尿病

在2型糖尿病(T2D)的诱发因素中, 肥胖是非常重要的因素之一。世界卫生组织报告显示,全球范围内成年人超重(BMI≥25)的比例为39%,且肥胖(BMI≥30)的比例高达13%。随着肥胖队伍的迅速扩大,T2D的发病率也曾急剧上升的趋势。下面我们简单介绍一下II型糖尿病与肥胖的分子机制。

内脏脂肪和胰岛素抵抗

众所周知,胰岛素抵抗贯穿于2型糖尿病发展全过程。胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降,这种功能障碍会导致基础循环血糖水平升高和餐后葡萄糖清除率降低。长期的高血糖对细胞的活力、免疫系统及伤口的愈合均有不利影响。

脂肪细胞是一类十分重要的内分泌细胞,能分泌几十种脂肪细胞因子及蛋白质因子,如瘦素和脂联素等,在新陈代谢和维持体重方面发挥重大的作用,其中有些因子与靶细胞胰岛素受体结合,与胰岛素抵抗的发生具有密切关系。但相比于较胖的人群,胰岛素抵抗在中心性肥胖的瘦的人群更常见。

脂肪组织可以从多方面影响主要糖代谢细胞(包括骨骼肌细胞和肝细胞)的信号转导和代谢功能。相关的许多报道均揭示了内脏肥胖与胰岛素抵抗引起II型糖尿病的发生发展。

过多的脂肪积聚和胰岛素敏感性

大量的数据表明,在炎症胰岛素抵抗及T2D的发生发展过程中,脂肪组织的分泌功能扮演了重要的角色。脂肪细胞分泌大量的生物活性分子,这些因子多为炎症因子。其中,如下两种细胞因子在随后的胰岛素抵抗过程中发挥了巨大的作用:

  • 肿瘤坏死因子α (TNFα)
  • 白细胞介素-6 (IL6)

在肥胖和糖尿病动物模型脂肪组织中广泛存在TNF-α的高表达和外周血TNF-α水平的升高。TNF-α通过激酶JNK和IKK的活性,进而抑制胰岛素受体信号传导途径的关键成分胰岛素受体底物(IRS-1),不使其磷酸化。TNF-α还通过增加细胞内神经酰胺的浓度来破坏骨骼肌胰岛素信号传导和葡萄糖代谢。

脂肪细胞还表达先天性免疫Tol样受体4(TLR 4),它对病原性刺激和饱和脂肪酸的免疫应答可以触发关键炎症细胞因子IL 6的释放,后者能够激活脂肪细胞和肝细胞中的调节蛋白SOCS 3, 反过来会下调胰岛素受体,从而可能加剧脂肪细胞自身的胰岛素抵抗。

在内脏脂肪组织中,巨噬细胞对慢性炎症也有着重要作用。循环中的巨噬细胞在炎症抗原和趋化因子的作用下被募集到脂肪组织。主要引诱剂是单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)。

巨噬细胞聚集在坏死的脂肪细胞周围,并向 “ M1”巨噬细胞极化,导致细胞的炎症基因表达增加,并分泌更多的TNF-α和IL-6等炎性因子。在肥胖个体中,高达12%的内脏脂肪组织由巨噬细胞组成,而在瘦人中这一比例仅为3%。

脂肪异位储存

当热量摄入过多超出了身体脂肪组织储存脂肪的能力,三酰甘油和其他脂类代谢产物溢出到非脂肪组织储存,如肌肉、肝脏和胰腺,这种现象成为“脂肪异位储存”。胰岛素抵抗的脂肪细胞脂解性更强,可以进一步增加释放游离脂肪酸(FFA)进入循环。

在骨骼肌细胞中,FFA代谢产物(包括acyl-CoA和神经酰胺)可以通过直接或间接的氧化应激活化丝氨酸/苏氨酸激酶,激活PKC和IKK(胰岛素受体级联的负调节因子)后引起胰岛素抵抗,导致葡萄糖的摄取和糖原的合成减少。也可以通过NF NFκβ通路促进包括IL 6在内的炎性细胞因子的分泌。

在肝细胞中,过度的脂肪蓄积持续存在时,线粒体β氧化增加可引起氧化应激,活性氧簇生成增多进而激活炎症通路。此外,增强的脂质诱导的肝二酰基甘油通过激活蛋白激酶C进而影响胰岛素敏感性。

肥胖还与II型糖尿病的发生密切相关。过多的甘油三酯在胰岛中的沉积抑制细胞分裂和引起凋β细胞死亡。主要通过以下方式发生的:

  • 触发一氧化氮的产生。
  • 直接干扰线粒体呼吸链。
  • 抑制抗凋亡因子Akt激酶。

小结

大量脂肪积聚为T2D的发生提供了多种分子驱动因素,包括炎性细胞因子和游离脂肪酸,它们破坏胰岛素反应信号,并损伤葡萄糖在骨骼肌、肝脏甚至脂肪组织本身的代谢。

如果你感兴趣,可以从下面链接进一步学习肥胖与II型糖尿病的知识

Lam et al. Mechanisms of the Free Fatty Acid-Induced Increase in Hepatic Glucose Production. American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism 2003; 284(5):E863-73.

Rogero and Calder. Obesity, Inflammation, Toll-Like Receptor 4 and Fatty Acids. Nutrients 2018; 10(4):E432

Chadt et al. Molecular Links between Obesity and Diabetes: “Diabesity”. In: Endotext [Internet], MDText.com, Inc.; 2000-. 2018 Jan 23

Kahn et al. Mechanisms Linking Obesity to Insulin Resistance and Type 2 Diabetes. Nature 2006; 444:840-6.

Topics: CVMD

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