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NHP抗肥胖药物的安全性和有效性测试

2019-02-13

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非人灵长类动物(NHPs)模型,为减肥药的临床前安全性和疗效评估提供一个与人类疾病相关性更强的平台。

供减肥药研发使用的临床前动物模型

现有多种动物模型可用于治疗肥胖症,其中包括肥猪、仓鼠、大鼠、小鼠及非人灵长类动物(NHPs)。我曾经用过多种这类模型,其中大部分模型都需高脂诱导,且诱导周期较长。

对于医学研究来说,啮齿类动物仍是首选模型,但啮齿类动物肥胖症模型往往无法完全模拟出与人类肥胖相关的代谢疾病。

除用来确定一些减肥治疗机理相关的不良反应之外,非人灵长类动物(NHPs) 肥胖症模型不仅可以用来研究治疗肥胖药物的药效,也常用于毒副反应的评估。虽然这类模型的研发也需要较长的时间诱导,但是模型研发成功之后所能提供的数据价值无可比拟。

非人灵长类动物(NHPs) 肥胖症模型研发

凯文·格罗夫博士(Dr. Kevin Grove)是非人灵长类动物(NHPs)
研究的先驱者
,他在俄勒冈州国家灵长类动物研究中心(ONPRC)工作期间,成功建立了恒河猴肥胖症模型。该模型的研发,主要是用于研究肥胖症和糖尿病,并用于这类疾病的新药物研发。

俄勒冈州国家灵长类动物研究中心(ONPRC)经过对高脂诱发(>2年)的恒河猴模型肥胖症研发,获得了一些极其重要的临床前信息,而这些信息在啮齿动物模型中无法得到。

实例:在非人灵长类动物(NHPs)模型测试减肥药

肝源性成纤维细胞生长因子21 (FGF21)是一种内分泌激素,在代谢、减肥和葡萄糖调节中发挥着重要作用。这对肥胖症相关疾病和2型糖尿病的治疗前景十分看好。若干FGF21类分子经过短期临床试验,数据标名FGF21可以有效地减低体重和调节机体的葡萄糖平衡。

然而,在小鼠进行的类似的临床前研究数据表明, FGF21可以诱发骨质疏松和增加骨骼脆性。这成为FGF21疗法的关注点。因此,诺和诺德(Novo Nordisk)公司采用与人类疾病更相关的非人灵长类动物(NHPs)肥胖症模型,以便更好地研究FGF21的药理学和减肥效应,以及由此引起副作用

非人灵长类动物(NHPs)试验结果

在这个研究中,按照高脂肪饲料标准,雄性和雌性肥胖症恒河猴配对饲养,每日用天然重组人类FGF21治疗一次,为期12周。实验中测量动物的体重、摄食量、胰岛素敏感性、糖耐量和血脂等指标,用于评价FGF21的药效,同时监测骨矿物质含量(BMC)和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)枢椎,观察药物的副作用

仅仅经过一周的治疗时间,即观察到明显的降体重作用。给药12周后,所有动物的体重都减轻达17%以上。在恢复期间,动物体重缓慢增加并回到基值。这些数据表明,体重减轻与摄食量及能量消耗无关。

更重要的是,各种实验数据表明:FGF21治疗不引起骨质疏松,也未明细那改变皮质酮浓度。

结论

本项研究的成功表明,经过为期12周的治疗,非人灵长类动物(NHPs)模型减肥效果明显,且经过在且安全性好。这为大规模做临床试验之前,打下了夯实的信心。

本项研究还表明,非人灵长类动物(NHPs)作为临床前安全平台的重要性。这些模型能够完全模拟人类疾病的进展,因此,在进行昂贵的临床试验之前,可用于测试药效及毒副作用的评估,提供大量风险相关信息。

Topics: CVMD

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