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CD40:针对癌症免疫疗法的共刺激途径

2019-02-07

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本文探讨CD40抗原在癌症免疫治疗中的作用,包括其背景、功能,并探讨为什么综合治疗会是靶向这一检查点的关键。

免疫疗法的新时代

癌症治疗正处于“免疫变革”的风口浪尖。临床医生和患者普遍认为,一类抗癌药要是其作用机理能提高癌症免疫反应,相对来说就算比较成功。这类免疫调节试剂靶向分子主要分成(但不限于)下述2大类别:

  • 有阻止免疫系统根除肿瘤发挥作用的靶向分子。靶向分子进入抑制通路,免疫治疗试剂通过阻断这些分子来发挥作用。
  • 有助于免疫系统根除肿瘤作用的靶向分子。靶向分子进入协同刺激通路,免疫治疗试剂作为分子促效药发挥作用。

例如,抑制通路中的分子,除CD47、TGF-beta及PI3K-gamma等非T细胞缔合分子之外,还包括CTLA-4、PD-1/PD-L1、LAG-3、TIM-3等。这些是第一组要进行靶向的分子,许多靶向抑制通路的试剂都已获批。

CD40,连同OX40ICOSCD137都是协同刺激分子的实例。目前,靶向抑制通路备受关注,大量抗体 正在接受临床评估。因此,还需要改进临床前模型才能评估这类试剂。

细胞毒性T细胞的活性

显而易见,在上述两种抑制通路中,免疫调节试剂对多数分子的靶向作用通常会在T细胞表现。CD8+细胞毒性T细胞(CTLs)是负责根除肿瘤的主要细胞类型之一。为了发挥其肿瘤杀伤活性,必须使CD8+细胞毒性T细胞(CTLs)活化。

活化CD8+细胞毒性T细胞(CTLs)对抗肿瘤通常具备3个特征:

  1. 在抗原呈递细胞(APC)(如树突状细胞),T细胞受体和抗原负载MHC之间形成复合物;
  2. 抗原呈递细胞(APC)和T细胞(有MHC-peptide-TCR复合物参与)协同刺激分子,形成免疫突触;
  3. 细胞因子分泌,进一步调节反应CD8+细胞毒性T细胞(CTLs) 效应分子。

如果出现第1个特征,未出现第2个特征,那么免疫系统会为肿瘤带来耐受性。这就是为什么要保证有足够的抗原呈递细胞(APC)和T细胞参与,才能通过靶向协同刺激通路实现协同刺激,这是癌症治疗正在评估的一个领域。CD40是协同刺激通路中众多分子之一,研究人员对此极为关注。

CD40的作用

CD40肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族成员,还包括4-1BB (CD137)、OX40 (CD134)、GITR (CD357)和CD27。CD40在B细胞和树突状细胞等抗原呈递细胞(APC)上呈结构性表现。细胞活化之后,在其它造血细胞(如T细胞和巨噬细胞)上也会有表现。在内皮细胞、常驻中枢神经系统(CNS)及一些肿瘤细胞上也发现有CD40表现。

CD40受体CD40L (CD154)在T细胞和血小板上表现。然而,在发炎时,CD154也可在B细胞、DC、单核细胞、巨噬细胞等多种细胞类型上表现。

由于CD40-CD154之间的相互作用,是调节体液和细胞免疫反应的免疫检查点,因此一直是许多免疫相关疾病的试剂靶向。通过基因或抗体介入手段调节CD40-CD154的相互作用,对动脉硬化RA、克罗恩病、牛皮癣和脑脊髓炎(EAE)小鼠模型具有一定疗效作用。

CD40-CD154之间的相互作用,通过活化先天性免疫和继承性免疫而产生抗肿瘤免疫。树突状细胞上的CD40与T细胞上的CD154之间相互作用,导致T细胞活化。一般认为,CD40也会导致B细胞和巨噬细胞活化,转而导致中性粒细胞、NK细胞活化,进而是T细胞活化。

这样一来,除结合其它治疗手段之外,CD40是单剂治疗的理想选择。

靶向CD40-CD154的相互作用

利用靶向CD40-CD154的相互作用设计新型抗癌试剂,主要有3种方法。其中2种方法涉及释放CD154作为重组蛋白或通过基因治疗。第3种方法是使用CD40单克隆抗体。迄今为止,在临床中对第3种方法摸索最多。

单剂治疗法

作为单剂治疗手段,单剂促效CD40单克隆抗体在临床试验中已出现肿瘤复发现象。然而,对于转移性胰腺管腺癌(PDAC),无论是荷瘤患者还是小鼠,均未发现此疗法对肿瘤有持续消退作用。

在其他晚期转移性实体瘤患者之中,肿瘤客观反应率一直低于20%。作为单剂治疗法,临床前研究预测CD40促效单克隆抗体反应率较低,在称之为“冷肿瘤”,或在免疫细胞尚未高度浸润的肿瘤中尤为如此。

综合治疗法

据报道,在综合使用促效CD40单克隆抗体(实体肿瘤结合化疗)的临床试验中,反应率较高。除了结合化疗外,目前临床试验还配对PD-1、PD-L1、CSF1R单克隆抗体等多种试剂,结合使用各种CD40单克隆抗体,另外还结合放疗。

CD40单克隆抗体的挑战

由于CD40单克隆抗体是促效药,给试剂量、给药时间,甚至最佳给药途径都难以确定。从临床使用CD40促效药中现已发现,这与特定不良反应(包括细胞因子释放综合征、发热、寒战、血栓形成、疲劳和肿瘤血管生成)具有一定的相关性。另据报道称,尽管病情只是暂时出现,也会出现轻度到中度肝功能化验异常和血小板减少。

B细胞和内皮细胞活化CD40是否有助于细胞因子释放综合征相关的治疗,目前尚不明朗。这种特殊的治疗形式(包括患者分层和正确综合疗法的确定)仍要面对诸多重大挑战。

结论

除抑制通路外,协同刺激通路还为免疫治疗提供了治疗靶向。CD40是协同刺激通路分子,在单剂治疗和综合治疗中结合促效药抗体靶向时表现十分成功。然而,为在靶向CD40时能提高疗效,减轻不良反应,依然任重而道远。

参考资料

Aarts et al. The CD40–CD40L Dyad in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis and Multiple Sclerosis. Front Immunol 2017;8:1791.

Ara et al. Multiple effects of CD40-CD40L axis in immunity against infection and cancer. Immunotargets Ther 2018;7:55-61.

Peters et al. CD40 and autoimmunity: the dark side of a great activator. Semin Immunol 2019;21:293-300.

Topics: Oncology

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