本文探讨CD40抗原在癌症免疫治疗中的作用，包括其背景、功能，并探讨为什么综合治疗会是靶向这一检查点的关键。
免疫疗法的新时代
癌症治疗正处于“免疫变革”的风口浪尖。临床医生和患者普遍认为，一类抗癌药要是其作用机理能提高癌症免疫反应，相对来说就算比较成功。这类免疫调节试剂靶向分子主要分成（但不限于）下述2大类别:
- 有阻止免疫系统根除肿瘤发挥作用的靶向分子。靶向分子进入抑制通路，免疫治疗试剂通过阻断这些分子来发挥作用。
- 有助于免疫系统根除肿瘤作用的靶向分子。靶向分子进入协同刺激通路，免疫治疗试剂作为分子促效药发挥作用。
例如，抑制通路中的分子，除CD47、TGF-beta及PI3K-gamma等非T细胞缔合分子之外，还包括CTLA-4、PD-1/PD-L1、LAG-3、TIM-3等。这些是第一组要进行靶向的分子，许多靶向抑制通路的试剂都已获批。
CD40，连同OX40、ICOS 和 CD137都是协同刺激分子的实例。目前，靶向抑制通路备受关注，大量抗体 正在接受临床评估。因此，还需要改进临床前模型才能评估这类试剂。
细胞毒性T细胞的活性
显而易见，在上述两种抑制通路中，免疫调节试剂对多数分子的靶向作用通常会在T细胞表现。CD8+细胞毒性T细胞(CTLs)是负责根除肿瘤的主要细胞类型之一。为了发挥其肿瘤杀伤活性，必须使CD8+细胞毒性T细胞(CTLs)活化。
活化CD8+细胞毒性T细胞(CTLs)对抗肿瘤通常具备3个特征:
- 在抗原呈递细胞(APC)（如树突状细胞），T细胞受体和抗原负载MHC之间形成复合物；
- 抗原呈递细胞(APC)和T细胞（有MHC-peptide-TCR复合物参与）协同刺激分子，形成免疫突触；
- 细胞因子分泌，进一步调节反应CD8+细胞毒性T细胞(CTLs) 效应分子。
如果出现第1个特征，未出现第2个特征，那么免疫系统会为肿瘤带来耐受性。这就是为什么要保证有足够的抗原呈递细胞(APC)和T细胞参与，才能通过靶向协同刺激通路实现协同刺激，这是癌症治疗正在评估的一个领域。CD40是协同刺激通路中众多分子之一，研究人员对此极为关注。
CD40的作用
CD40 是 肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族成员，还包括4-1BB (CD137)、OX40 (CD134)、GITR (CD357)和CD27。CD40在B细胞和树突状细胞等抗原呈递细胞(APC)上呈结构性表现。细胞活化之后，在其它造血细胞（如T细胞和巨噬细胞）上也会有表现。在内皮细胞、常驻中枢神经系统（CNS）及一些肿瘤细胞上也发现有CD40表现。
CD40受体CD40L (CD154)在T细胞和血小板上表现。然而，在发炎时，CD154也可在B细胞、DC、单核细胞、巨噬细胞等多种细胞类型上表现。
由于CD40-CD154之间的相互作用，是调节体液和细胞免疫反应的免疫检查点，因此一直是许多免疫相关疾病的试剂靶向。通过基因或抗体介入手段调节CD40-CD154的相互作用，对动脉硬化RA、克罗恩病、牛皮癣和脑脊髓炎(EAE)小鼠模型具有一定疗效作用。
CD40-CD154之间的相互作用，通过活化先天性免疫和继承性免疫而产生抗肿瘤免疫。树突状细胞上的CD40与T细胞上的CD154之间相互作用，导致T细胞活化。一般认为，CD40也会导致B细胞和巨噬细胞活化，转而导致中性粒细胞、NK细胞活化，进而是T细胞活化。
这样一来，除结合其它治疗手段之外，CD40是单剂治疗的理想选择。
靶向CD40-CD154的相互作用
利用靶向CD40-CD154的相互作用设计新型抗癌试剂，主要有3种方法。其中2种方法涉及释放CD154作为重组蛋白或通过基因治疗。第3种方法是使用CD40单克隆抗体。迄今为止，在临床中对第3种方法摸索最多。
单剂治疗法
作为单剂治疗手段，单剂促效CD40单克隆抗体在临床试验中已出现肿瘤复发现象。然而，对于转移性胰腺管腺癌(PDAC)，无论是荷瘤患者还是小鼠，均未发现此疗法对肿瘤有持续消退作用。
在其他晚期转移性实体瘤患者之中，肿瘤客观反应率一直低于20%。作为单剂治疗法，临床前研究预测CD40促效单克隆抗体反应率较低，在称之为“冷肿瘤”，或在免疫细胞尚未高度浸润的肿瘤中尤为如此。
综合治疗法
据报道，在综合使用促效CD40单克隆抗体（实体肿瘤结合化疗）的临床试验中，反应率较高。除了结合化疗外，目前临床试验还配对PD-1、PD-L1、CSF1R单克隆抗体等多种试剂，结合使用各种CD40单克隆抗体，另外还结合放疗。
CD40单克隆抗体的挑战
由于CD40单克隆抗体是促效药，给试剂量、给药时间，甚至最佳给药途径都难以确定。从临床使用CD40促效药中现已发现，这与特定不良反应（包括细胞因子释放综合征、发热、寒战、血栓形成、疲劳和肿瘤血管生成）具有一定的相关性。另据报道称，尽管病情只是暂时出现，也会出现轻度到中度肝功能化验异常和血小板减少。
B细胞和内皮细胞活化CD40是否有助于细胞因子释放综合征相关的治疗，目前尚不明朗。这种特殊的治疗形式（包括患者分层和正确综合疗法的确定）仍要面对诸多重大挑战。
结论
除抑制通路外，协同刺激通路还为免疫治疗提供了治疗靶向。CD40是协同刺激通路分子，在单剂治疗和综合治疗中结合促效药抗体靶向时表现十分成功。然而，为在靶向CD40时能提高疗效，减轻不良反应，依然任重而道远。
参考资料
