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肿瘤类器官与个性化/精准治疗研究

2019-03-26

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肿瘤类器官(patient-derived organoids, PDO)是可用于提高治疗肿瘤转移的独特精准医疗的新工具。

来自肿瘤异质性和转移灶的挑战

尽管过去的十几年癌症研究发生了飞速的发展,但是很多癌症还是面临难以对症治疗的问题。这是因为癌症有一系列的变化因素,包括肿瘤的异质性和缺乏有效的治疗方法。

有多篇文献表明肿瘤之间有着非常多的异质性特征,比如癌症患者之间,同一患者的不同肿瘤之间,甚至是同一肿瘤的内部都存在着肿瘤异质性。而这是由于肿瘤基因,表观遗传等因素共同导致的。

另一问题是癌症转移。癌症不是单一疾病,随着时间的变化是会发生动态变化并会发展出对治疗药物的抗性。这使得癌症一旦扩散到其他器官,就几乎不可能被治愈。

一旦发现转移灶,肿瘤治疗的主要目的就会变成尽量维持病程不变,这样在最低肿瘤负担的情况下延长生存期。经过数据统计,超过90%的癌症死亡都是因为癌症转移和耐药。

这些因素正是驱使个体化/精准医疗发展的原因,用不同的方案达到更精准治疗的目的。因此,需要有能代表肿瘤特征的临床前研究模型来对精准医疗提供研究基础。

当前的癌症模型

癌症研究中一直以来都存在一个难点,那就是如何构建可以准确模拟肿瘤异质性,癌症进展,癌症转移,药物反应和耐药等方面的人源肿瘤癌症模型。

目前已有多种临床前癌症模型应用于药物筛选,包括人源化肿瘤异种移植体内模型(patient-derived xenografts, PDX)。PDX可以更准确的表现肿瘤的异质性,基因组学,转移和对药物的反应,与病人的肿瘤一致性更好。

PDX模型是理想的可用于预测药效的临床前实验模型,并可以用病人样品的多样性模拟临床二期实验。然而,体内模型不太适合用于大规模药物筛选。对于PDX模型,在某些癌症类型方面也有低建模成功率的一些问题,使得在个体化治疗方面发展受阻。

类器官模型是体外三维培养发展的可用于药物研发的新技术,特别是在实验室模拟临床药物反应。随着类器官模型的发展,可以更快的使药物更快速更高效的推进到临床试验阶段。

个体化医疗研究中的肿瘤类器官PDO

PDO由病人组织直接构建,以成体干细胞为基础,进行细胞的自我增殖,细胞归巢,分化和疾病的进展。经过研究发现,类器官模型在基因组学,组织学等方面均可以模拟原始肿瘤,会在癌症病人的个性化/精准治疗和肿瘤转移研究领域发挥巨大的作用。

个体化医疗是先进的治疗手段,可以根据肿瘤的基因特征为病人选取对症的治疗方案。PDO与现在常用的模型相比,有很多的优势,使其成为个体化医疗方面很重要的研究工具。

PDO类器官可以由病人来源的健康和肿瘤组织(包含转移灶)快速的构建出来,并可以检测组织学,基因组学和药物反应。这与目前的体内模型相比,更便宜,更快速而且更少人力研究。

PDO类器官可用于高通量筛选,病人个性化定制的药物筛选和个性化医疗的研究。PDO最大的优势在于可以由很少的组织(活检)构建,可以更灵活更多的构建模型。

虽然类器官优势繁多,但也同时存在限制和挑战,比如在PDO培养体系中没有免疫系统反应。另外有些类器官不能一直传代下去,培养基中的一些因素可能会影响类器官的基因表达图谱。

临床前研究中的类器官模型

有研究人员已证实“培养皿中的肿瘤”的在个体化治疗中的重要性,可应用于临床前药物筛选和癌症患者对药物治疗的反应预测。目前类器官的研究涉及胃食管部和结直肠部的癌症,同时包括转移肿瘤。有接受临床试验的病人同时也有相应的类器官的药效研究,该研究表明类器官的结果与临床试验的结果相关性非常密切。

最近,Alice Soragni研究组创建了新的“迷你环类器官药物筛选技术”,可以让患者手术后一周就得到类器官模型和药物筛选的结果。该方法从时间上非常适合癌症病人术后的个体化用药方案指导。

小结

在研究肿瘤发生发展和对药物的反应方面,PDO类器官是非常令人兴奋的模型。它非常适合个体化癌症研究,同时可以在实验室里长迷你肿瘤用于药物筛选。对于每一个病人来说,都大大的节省了时间,这在过去几乎不可能实现。而这特别对于复发和转移的癌症病人来说,是非常重要的。

展望未来,类器官可以从基础肿瘤研究到个体化医疗都可以大大发展医疗研究。

Topics: Oncology

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