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博客

个体化过继性T细胞疗法的肿瘤抗原靶标

2019-03-29

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T细胞免疫疗法靶向肿瘤特异性抗原、肿瘤相关抗原和新生抗原等肿瘤抗原类型的探索发现

肿瘤抗原是T细胞免疫疗法的靶点

T细胞免疫疗法的关键是细胞毒性T淋巴细胞上的T细胞抗原受体(TCR)对肿瘤抗原靶点的识别,诱导恶性肿瘤细胞死亡。在患者的肿瘤细胞库中筛选特定抗原可以实现高度个性化的癌症治疗。

一般来说,可用于免疫治疗的最佳肿瘤抗原靶点应具有以下特点:

  • 高度肿瘤特异性-在肿瘤中表达,但在正常组织中不表达或表达量极低。
  • 肿瘤依赖性-与肿瘤形成密切相关。
  • 高度免疫原性-能够引起T细胞免疫应答。

可用于T细胞免疫治疗的肿瘤抗原主要有两大类——公有抗原和私有抗原(也称为新生抗原)。

公有抗原

公有抗原是在多数患者中存在的常见抗原,分为两类:

  • 肿瘤特异性抗原(TSA):仅存在于癌细胞上,健康细胞中没有此种抗原。
  • 肿瘤相关抗原(TAA):肿瘤细胞和健康细胞中均有表达,在肿瘤细胞中表达水平高,而健康细胞中表达水平较低。

公有抗原已展现出充满希望的临床治疗前景,可发展成 “现成的”T细胞疗法。然而,由于脱靶效应,以公有抗原为靶点的免疫疗法可能会引发自身免疫性疾病。

以公有抗原为靶点的临床前试验

目前已对包括基因表达谱鉴定出的过表达肿瘤特异性基因在内的多种公有抗原进行了临床前评估。

其中一对已知的抗原是可被MART-1 T细胞和糖蛋白100 (gp100)识别的黑色素瘤相关抗原,是在皮肤、眼睛和耳朵黑色素瘤细胞中表达增多的黑色素细胞分化抗原。该抗原作为转移性黑色素瘤治疗的靶点被广泛研究。

黑色素瘤相关抗原的临床前评估包括使用小鼠模型平台模拟过继性T细胞疗法。该平台使用携带人类gp100基因的TCR特异性小鼠同源基因Pmel-17转基因小鼠模型进行研究。将gp100多肽激活的Pmel-17特异性T细胞过继转移给接受化疗的带有B16-F10黑色素瘤的C57/BL6小鼠,可迅速引起B16-F10黑色素瘤消退。

[图标题] gp100四聚体多肽引起Pmel-17转基因小鼠黑色素瘤消退

以公有抗原为靶点的临床试验

靶向这些抗原的研究已进入I期和II期临床阶段。在转移性黑色素瘤中,MART-1和gp100 TCR工程化CTL可介导炎性细胞因子表达水平升高及肿瘤消退。通过流式细胞术将pHMC四聚体与荧光染料联用,可以鉴定这些抗原特异性T细胞在肿瘤部位的累积。

目前,Adaptimmune领导的研究小组正在对包括膀胱癌、头颈部癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)在内的多种恶性肿瘤中的黑色素瘤相关抗原(MAGE)T细胞(MAGE-A10, MAGE-A4)进行临床评估。

纽约食管鳞癌(NY-ESO)-1靶向T细胞治疗骨肉瘤、软组织肉瘤、晚期非小细胞肺癌和滑膜肉瘤的临床试验也在进行中。在一项试点试验中,同时将含有NY-ESO-1特异性T细胞和NY-ESO-1多肽的脉冲树突状细胞输注到晚期癌症或黑色素瘤患者中使得50%受试者的肿瘤出现了退化。

私有抗原

新生抗原也被称为私有抗原,只特异性针对单一病人。该抗原是来源于癌症细胞特有的非同义体细胞突变的非己肽。新生抗原相对于公有抗原的优势在于它们没有经过胸腺选择,因此宿主免疫系统将它们视为“非己”物质。

由于在正常细胞中缺乏这些抗原,新生抗原可能比共有抗原更具免疫原性,并且不太可能引发自身免疫。然而,只有1%的肿瘤突变能够产生真正的新生抗原。

以私有抗原为靶点可能会降低脱靶效应的发生机率,但由于鉴定识别新生抗原需要时间和精力,这种个性化治疗方法本质上更昂贵和耗时。

私有抗原的鉴别方法

在个性化治疗中,对肿瘤组织及其匹配正常组织进行高通量测序可鉴定识别候选新生抗原。MHC-肽四聚体交换平台可用来筛选和验证多肽及新生表位。该方法可鉴别确定与MHC I类分子口袋结合的多肽及其结合强度。

ACT靶向新生抗原的临床治疗

私有抗原靶点治疗已应用于临床试验中。Zacharakis和他的同事证明了联合IL-2和免疫检查点抑制剂,肿瘤浸润淋巴细胞的过继转移可对抗四种不同的新生抗原,介导ER+/ her2阴性转移性乳腺癌的完全和持久消退。

2018年8月,国家癌症研究机构启动了靶向新生抗原的TCR自体同源过继性T细胞疗法II期临床实验。治疗的癌症有胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌和胃肠道/泌尿生殖系统癌。

研究发现,某些新生抗原似乎为某一癌症患者亚群所共有。例如,HLA-B*15:03, KQMNDARHG, HLA-A*30:01和HLA-B*15:17, LSKITEQEK和STRDPLSKI在乳腺癌患者中最常见。从更大的患者群体中鉴别其他共有新生抗原的研究正在进行中。

总结

抗原特异性T细胞的持续活化、扩增和富集已显示出良好的肿瘤杀伤治疗作用。虽然公有抗原靶标易于识别,且可作为现成产品提供,但安全性和有效性仍是主要问题。

与公有抗原相比,新生抗原靶点可能更安全、更有效,但不足之处在于确定患者新生抗原以进行个性化治疗需要的时间和成本过高。

Topics: Oncology

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