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博客

原位或皮下肿瘤同种异体移植模型?

2019-06-11

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什么时候你应该使用胰腺癌皮下同种移植瘤模型,或者胰腺癌原位同种移植瘤模型?如何更好的利用它们去服务于您的药物开发工作流程?

胰腺癌耐药和肿瘤微环境(TME)

在胰腺癌的研究中,一个更好的临床前肿瘤模型对于新的治疗方式的开发和患者生存率的提高是必须的。胰腺导管腺癌(PDAC),高达90%的胰腺癌属于PDAC,它对于平常的抗肿瘤药物,靶向药物和免疫治疗均不产生应答。

引起这一现象的部分原因是因为肿瘤微环境(TME)。TME是由成纤维细胞,白细胞和致密纤维间质组成,这些成分被认为可以保护肿瘤免于药物治疗。

为了开发出新的药物用于治疗胰腺癌,我们需要一个包含人类疾病相关TME的临床前肿瘤模型,这样的模型使得我们可以去研究每一种药物的作用机制和评估新的药物对TME和肿瘤生长抑制的影响。

胰腺癌研究中同种移植瘤模型

常规的肿瘤模型不能很好的复制出人类肿瘤微环境,但是一些新的、更先进的模型在这一方面得到了改善。

肿瘤同种移植是由自发的、药物诱导的,或者是CRISPR/Cas9基因工程小鼠GEMM形成的肿瘤移植到免疫健全的同源宿主。这样的模型来源于原发性肿瘤,不适应体外的培养,与亲代GEMMs保持相似性。最重要的是对于PDAC模型,同种移植瘤模型保持了肿瘤间质相关的丰富的肿瘤微环境。

皮下和 原位肿瘤同种移植瘤模型

TME受肿瘤模型植入部位的影响,在选择药物药理学评价模型时,尤其是在面对针对特定免疫细胞群的免疫治疗时,考虑肿瘤模型植入位点是非常重要的。皮下移植瘤更易于和更广泛用于临床前研究。但是,移植到生理相关部位的原位移植瘤模型对人类疾病具有更强的生物学和药理学相关性。

为了对比PDAC不同移植位点的特性,我们从相同的自发性PDAC肿瘤中建立了皮下和原位同种肿瘤移植模型。亲代肿瘤来源于基因工程KPC小鼠(KrasG12D/+/P53-/-/Pdx1-cre),它具有人类PDAC一些最常见的特征:

  • Kras激活突变
  • P53功能丧失

Pdx1-cre重组酶的存在意味着这些突变是在胰腺中特异性诱导的,而动物的其他组织部分的这些基因是野生型的。这使的原始的GEMM模型与PDAC研究相关。然而KPC GEMM模型小鼠很难繁殖,并且不适合应用于大规模的研究中,所以KPC肿瘤同种移植瘤是研究新的药物替代物或交叉反应药物的抗肿瘤效应理想选择。

下面是对皮下和原位KPC同种移植瘤模型的一系列特征对比分析,以及一些有趣的免疫特征结果。

模型组织病理学

接种位点并不影响模型的组织病理学特性,皮下和原位移植PDAC小鼠肿瘤都表现出与人类PDAC相似的形态学特征。

肿瘤生长率

同种移植瘤模型肿瘤生长率受接种位点的影响较小,原位移植模型生长率略快于皮下移植瘤模型。

标准治疗应答率

基于临床结果的预期,皮下和原位移植瘤模型均对吉西他滨(Gemcitabine)标准治疗产生耐药抗性。

基础免疫特征

在对基础免疫特征分析时,发现两种不同移植瘤模型的肿瘤存在主要的差异。采用流式细胞仪(FACS)对一组具有代表性的肿瘤浸润性白细胞(TIL)进行分析,并且对结果进行比较,在两种移植模型的肿瘤中,与健康的胰腺组织对比,浸润性免疫细胞显著性增加。对于原位移植模型的肿瘤,与皮下移植模型相比有更高的B 细胞(B cell)浸润性。

利用免疫组织化学染色(IHC staining)对F4/80+巨噬细胞进行分析也显示出明显的TIL模式。与皮下PDAC肿瘤同种移植模型相比,原位移植模型在肿瘤中心位置表现出F4/80+巨噬细胞的阳性染色增加。这可能是一个重要的鉴别因素,因为肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)参与介导PDAC化疗药物耐药性。

总结

同种移植瘤模型为PDAC研究提供了一个更好的临床前模型,为临床相关研究更近似的模拟出人类肿瘤微环境。两种移植瘤模型现在都可以较好的应用于相关研究中,并具有良好的特征。其主要区别在免疫特征方面,原位移植模型肿瘤表现出更高的B细胞的浸润性和肿瘤相关性巨噬细胞(TAM)的增加。

重要的是考虑两种移植模型的免疫特征数据和差异性,有助于为您的临床前药物疗效的研究选择最合适的模型做出正确的选择。

Topics: Oncology

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