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博客

标题:2型糖尿病的模型进展

2019-06-20

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描述:在本次与中美冠科(CrownBio)心血管和代谢疾病部门高级副总裁汪亦新博士的问答环节中,我们将进一步了解和熟悉糖尿病动物模型的现状和进展。

劳伦·罗珀:目前临床前糖尿病研究所面临的最大挑战是什么?

汪博士:最主要的一个挑战是缺乏能反映人类糖尿病全病程进展的临床前动物模型,尤其从
糖尿病前期进展到明显的糖尿病这一时段。

两种最常见的糖尿病啮齿类动物模型是ZDF大鼠和饮食诱导肥胖(DIO)小鼠,但这两种模型都不能完全囊括人类糖尿病的不同发展阶段的所有特征。

ZDF大鼠是一种由瘦素受体突变而引起的T2D糖尿病模型,该模型缺乏糖尿病前期症状,早期即呈现β细胞衰竭和明显糖尿病的症状。这与人类T2D具有完整的瘦素信号机制不符。而且人类糖尿病的疾病进展比较缓慢,首先是糖尿病前期,随后出现胰岛素抵抗,直至晚期β细胞衰竭从而引起的糖尿病。

常用的用于饮食诱导的肥胖模型(DIO)小鼠通常具有完整的瘦素通路,但诱导的血糖水平远远低于人类临床所见的高血糖。

以上的例子表明,现有的临床前动物模型仅仅可以反映一些特定的、有限方向的糖尿病特征。也就是说,研究人员需要在多个临床前动物模型上进行研究和验证,从而导致临床前研究在逻辑上更加复杂,不仅耗时,而且大大增加了研发的成本。同时,也有不少研究,虽然在临床前的研究结果振奋人心,却夭折在临床试验中,这极可能与缺乏有效的可转化动物模型有关。

劳伦·罗珀:目前使用最广泛的传统动物模型的效果如何?

汪博士:现阶段使用最广泛的啮齿类动物模型包括ob/ob、db/db小鼠和ZDF大鼠。这些动物被认为是自发性肥胖的糖尿病模型,已经广泛用于T2D研究中。然而,这些模型与人类T2D在疾病进展、疾病遗传和瘦素通路方面存在显著差异。

人类T2D是一种多基因遗传性疾病,但上述这些动物模型都是单基因突变疾病,如瘦素受体突变(db/db和ZDF)或瘦素缺陷 (ob/ob)。瘦素在人类T2D中并没有起主导作用,因此这些常见的动物模型在与人类相关的研究中并不是很适用。

劳伦·罗珀:是否有更多的可转化的啮齿动物模型用于研究?

汪博士:有的,我们拥有带有有功能的瘦素通路的新一代多基因性啮齿动物模型。这些模型可以发展至糖尿病并发症的阶段,包括糖尿病肾病、NAFLD/NASH和心脏功能紊乱。它们已被证实为基础研究和新药开发研究的高度可转化模型。

劳伦·罗珀:在反映人类T2D方面,不同动物的种属的差别是什么?如何进行选择?

汪博士:在临床前T2D药物研发最初阶段,啮齿类动物模型特别适用于疾病机制研究、药物安全性和有效性的研究。

在临床前研究的最后阶段,非人类灵长类(NHP)糖尿病模型的评估是至关重要的。因为该模型最接近人类T2D的发病进展,NHP可以自发地发展成肥胖和糖尿病,并有明显的糖尿病前期和糖尿病分期,能够充分反映所有人类临床上糖尿病的并发症。如前所述,那些在临床实验上栽跟头的研究,很大程度上在临床前期未进行NHP相关实验。

劳伦·罗珀:与传统的饮食诱导肥胖(DIO)模型相比,自发性糖尿病模型的优势有哪些?

汪博士:我认为这两种模型各有优势。

自发性糖尿病和糖尿病并发症的模型更接近于人类疾病,但供应有限。饮食诱导的糖尿病模型虽然有些人为因素,但会加剧和加速疾病的进展。举例来说,如果我们喂饲MS-NASH小鼠高脂饲料,那么模型动物的疾病进展会更加严重,呈现更高的血糖,更严重脂质紊乱和β细胞衰竭。

DIO小鼠的体重和体脂含量都有所增加。尽管DIO小鼠没有呈现明显的高血糖,也不是最具有转化性的选择,但它仍然是一种受欢迎的传统饮食诱导肥胖模型。

总而言之,自发性糖尿病模型是研究高血糖和相关糖尿病并发症的更具有预测性的模型。

劳伦·罗珀:这些“新生代”啮齿动物模型和自发性糖尿病NHP对T2D药物开发意味着什么?

汪博士:现在这些“新生代”的动物模型已经可用。研究证明药物开发人员也在临床试验中取得了更好的结果。我预计这一趋势将继续下去,随着更准确和更具预测性的临床前数据的累积,临床成功率将会显著提高。

Jim Wang 介绍

汪博士于2010年加入中美冠科(CrownBio),担任心血管和代谢疾病研究的高级副总裁。他曾先后在GSK,Roche,Schering/Bayer AG等公司工作,并在一家初创生物技术公司(Arete Treateutics,Inc.)担任药理学总监。汪博士撰写各类研究论文、特邀评论和书籍章节100多篇,并在糖尿病、代谢性疾病、心力衰竭、高血压、PK/PD、安全药理学等多个领域提交专利申请。他曾参与了药物研发的各个阶段,从早期靶点发现和验证,到化合物(大分子和小分子)的研发、选择、药效、IND归档,以及I期和II期的临床试验。

Topics: CVMD

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