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什么是PDX来源的类器官(PDXOs)?

2020-01-22

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了解PDX来源的类器官 (PDXOs),包括PDXO模型建立,结合体外PDXO的优势和体内PDX模型的高度预测性的首创的药物研发平台的应用。

PDX来源类器官(PDXOs)模型

PDX来源类器官(PDXOs)是体外3D培养的肿瘤类器官模型,它们从病人的肿瘤组织中产生,这些病人的肿瘤组织是被转接到小鼠模型中进行扩增过的。简单地说,PDXO是来自体内病人异种移植肿瘤(PDX)的体外模型。

PDXOs的建立与患者来源的类器官 (PDO,直接从患者肿瘤组织发展而来)的建立方法完全一样。在这两种模型中,癌症干细胞(CSCs)被保留下来,扩增并持续生长建立肿瘤模型。PDXO建立方法包括来自荷兰Hubrecht Organoid Technology研究所,是专门培养肿瘤类器官的方法。

简单来说,PDX肿瘤细胞是在一个富含营养的生长培养基中生长的,培养基中含有定制的生长因子混合物。这使得CSCs及其子代能够长期扩增,并具有高度的稳定性和基因组完整性。由不同类型细胞组成的多细胞3D PDXO,反映了原患者肿瘤的异质性。

由于PDXOs来源于癌症干细胞CSCs,它们忠实地再现了相应体内PDX肿瘤的组织病理学特性(这些特性在常规体外模型中是缺失的)。PDXO模型还保留了患者原发肿瘤的关键基因组和表型特征。这为癌症研究和药物研发提供了一个可靠的体外3D模型。

为什么使用PDX来源的类器官模型?

传统的肿瘤药物开发战略有其局限性。肿瘤药物的淘汰率高于其他治疗领域,药物疗效而非安全性是临床的绊脚石。

很明显,我们需要先进的体外模型来提高预测能力,并指导更相关的体内模型选择。尽早选择与临床相关的体外和体内模型将加速药物开发,并使临床前项目更具有成本效益。

重要的是, PDX来源的类器官模型,还可以帮助研究人员更全面地了解哪些患者亚群会对治疗产生反应,以及产生反应的原因。

研发中发现PDXO体外模型的结果非常好,与体内PDX模型药效高度匹配。为临床实验的转化提供了一个独特的临床前药物研发设计路线。

PDXOs在药物研发中的价值

为了充分了解PDX来源的类器官作为体外肿瘤模型的价值,我们可以首先了解PDX模型在体内的价值。

PDX是预测临床结果的最佳体内临床前模型。这是因为PDX能够忠实地反应出在癌症组织中观察到的基因组和表型的复杂性。由于PDX直接来源于患者肿瘤组织 (未在培养皿中生长过),因此相对于患者肿瘤,它们具有较高的基因完整性。来自患者群体的PDX模型也代表了患者群体的肿瘤异质性。

我们已经有许多不同肿瘤类型的大量的PDX模型,包括乳腺癌、结直肠癌和肺癌等。这些模型已经有了多水平的表征数据,比如基因表达谱、体内药理学和蛋白质生物标志物检测数据。这意味着可以相对容易和快速地从现有的PDX建立大型的PDXOs库,提供唯一可用的有患者相关性的体外系统。

开发一个模型特征明确的大型的PDXO库(与对应的PDX高度匹配),使我们能够充分利用这些模型作为癌症患者群体的替代者进行高通量药物筛选。

因此,我们首创了和体内PDX 相对应的体外PDXO药物研发平台,具有显著改善临床前预测的潜力。

PDXOs的优势

与标准的3D模型如多细胞球体相比,PDX来源的类器官(PDXO)具有显著的优势:

  • 更好地体现了原发疾病(组织病理学和分子病理学)
  • 更好地模拟原发肿瘤的组织结构,已有很多研究表明肿瘤的组织结构会影响药物反应。
  • 提供高质量的实验设计,具有批间差异非常低,数据信噪比很高说明检测窗口大,结果更加灵敏。
  • 提高体内肿瘤应答的预测能力。

与体内模型相比,PDXO的建立相对简单、快速。这意味着PDXO比PDX更适合于高通量的研究(尽可能的测试更多的待测物和多药的联合)。这使得体内平台可以用于更有针对性的研究,从而降低临床前筛选的成本。

PDXOs的应用

如前所述,PDX来源的类器官提供了一个可规模化检测的体外系统,可以大规模筛选药物以获得初始药物敏感性数据。然后,使用与PDXO相匹配(肿瘤组织或肿瘤细胞来源相同)的PDX模型,可以将药物研发转移到更复杂的体内系统。利用这个首创的和最具预测性的平台,可以使您的治疗策略得到精确验证。

此外,所有利用肿瘤细胞系建立的常规检测实验同样可以用于PDX来源的类器官,实验设计可以灵活多变。由于有可用的高水平的基因组数据,PDXO也为in silico药物研发提供了一个工具。

Topics: Blog, Oncology

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