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博客

糖尿病与心血管疾病之间的关联

2020-01-29

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糖尿病(DM)患者罹患心血管疾病(CVD)和高血压的风险升高。CVD并发症是糖尿病人群的首要死亡原因。这篇博文探讨了糖尿病疾病、大血管并发症与高血压之间的因果关系。

糖尿病与血管疾病

糖尿病患者出现的慢性生理变化和内分泌紊乱对血管健康具有深刻影响。这些微血管和大血管并发症具有许多共同的病因学特征。

  • 微血管并发症影响小血管,通常导致视网膜病变、肾病和神经病变。
  • 大血管并发症影响大血管和心脏的有效泵血能力。糖尿病还会加重大血管粥样硬化的症状。

糖尿病与大血管CVD

糖尿病可使患者出现各种大血管CVD的风险升高约 2-3倍 在全球范围内,所有2型糖尿病患者中有1/3患有CVD,在患者死亡中的占比约为1/2。冠状动脉疾病、充血性心力衰竭和卒中是导致这种死亡的首要原因。即便校正了与代谢性疾病相关的其他风险因素(包括肥胖、高血压和胆固醇),这一点也仍然十分明显。年轻糖尿病患者也易患心脏疾病。

高血糖症与CVD

血糖升高被视为是糖尿病性CVD的主要驱动因素。在1型2型糖尿病人群中,循环HbA1c仅增加1%,CVD风险即分别升高8%和30%。在管理血糖疗效时通常可观察到心血管获益,并且通常可用于指导临床试验中高血糖症管理的终点选择。

在高血糖症中,糖酵解中间体的积聚可升高二酰甘油水平,而后者是蛋白激酶C(PKC)同工型的关键激活剂。:PKC通路以多种方式对血管功能产生有害影响,包括:

  • 抑制内皮血管舒张剂的生成。
  • 促进血管收缩剂的生成。
  • 抑制纤维蛋白溶解。
  • 增加胶原和纤维连接蛋白等毛细血管阻塞物的沉积。

PKC还通过激活NADPH氧化酶的方式,促进活性氧簇(ROS)的生成。这可促进内皮功能障碍,吸引炎性白细胞并加速动脉粥样硬化病变的发展。

高血糖症还会导致生成 晚期糖基化终产物(AGE)。这是一组异质性分子,由非酶糖化或氧化蛋白、脂质和核酸组成。AGE可加速动脉粥样硬化的发展,促进内皮炎症和血栓形成,并通过ROS的形成触发内皮氧化应激。

相反,胰岛素、磺脲类药物或格列奈类药物治疗糖尿病引起的低血糖发作也可能加速大血管疾病的进展。低血糖内分泌反应可增加血液粘稠度,促进凝血和血小板聚集,并促使促炎细胞因子持续冲入循环,进而加重血栓。

胰岛素抵抗与心血管疾病中的胰岛素信号传递受损

2型糖尿病中的胰岛素抵抗发生于与心血管功能相关的多种细胞类型。在血管内皮中,胰岛素受体底物1通路受损会导致关键血管舒张剂一氧化氮的生成减少。胰岛素抵抗血小板表现出过度活跃的促凝活性,进而导致更易发生血栓形成。

糖尿病性心肌病是一种以心室肥厚和舒张功能障碍为特征的疾病,主要由心肌细胞的胰岛素抵抗驱动。其代谢变化只依赖脂肪酸来获取能量。这导致耗氧量增加、ROSAGE蓄积以及心效率降低

脂解作用增加发生于胰岛素抵抗的脂肪细胞中,进而释放游离脂肪酸进入循环。进入肝脏的脂肪酸可上调载脂蛋白B的生成,而载脂蛋白B是极低密度(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)的主要成分。

LDL滞留在动脉内膜会引起动脉粥样硬化。LDL吸引巨噬细胞,而后者在促炎募集级联反应中生成细胞因子和趋化因子。葡萄糖代谢的改变导致活性氧簇的异常生成,进而激活内皮中的核因子NFκβ通路,并进一步促进粘附分子的表达。最终,凋亡的巨噬细胞引发斑块的坏死核心,进而形成血栓,诱发心肌梗死和卒中。

糖尿病与高血压

三分之二的糖尿病成人的血压在2期高血压范围内。糖尿病和高血压也有许多共同的根本原因:缺乏运动、高脂肪和高钠饮食以及肥胖。

在这种情况下,脂肪组织作为内分泌器官的作用变得尤为突出。内脏脂肪组织生成释放血管紧张素II所需的肾素血管紧张素系统(RAS)成分,而血管紧张素II是一种促进血管收缩、肾小管钠重吸收和水潴留的激素;这些均是升高血压的关键因素。

高血压合并糖尿病是预测CVD病程和适当治疗的重要考虑因素。同时受二者影响的疾病通路成分的重叠(包括RAS、胰岛素抵抗和氧化应激)凸显了糖尿病人群中疾病进展的周期性质。

小结

与糖尿病相关的代谢紊乱会导致DAG、AGE和LDL蓄积。这些变化会直接对血管内皮细胞的健康产生有害影响。它们还可触发血管中的炎症、促动脉粥样硬化和促血栓形成事件。合并存在高血压还营造了发生严重心血管并发症的完美风暴。

糖尿病相关心血管疾病的复杂性为疾病管理提供了许多治疗靶点。但是,控制血糖应当是任何旨在改善糖尿病和心脏健康的治疗方案的首要目标。

延伸阅读

Geraldes and King. Activation of Protein Kinase C Isoforms and Its Impact on Diabetic Complications. Circulation Research 2010; 106:1319-31

Huang et. al. Macrovascular Complications in Patients with Diabetes and Prediabetes. BioMed Research International 2017; Article ID 7839101

Lastra et. al. Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension: an Update. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America; 43(1):103-22

Paneni et. al. Diabetes and Vascular Disease: Pathophysiology, Clinical Consequences, and Medical Therapy: Part I. European Heart Journal 2013; 34:2436-446

Rask-Madsen and King. Vascular Complications of Diabetes: Mechanisms of Injury and Protective Factors. Cell Metabolism 2013; 17(1):20-33

Topics: Blog, CVMD

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