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比较传统的啮齿动物模型进行代谢研究

2020-01-06

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随着社会老龄化和肥胖的流行,代谢类疾病发病率逐年上升,严重威胁着人类的健康。为了更好地研究疾病的发病机制和潜在的新药研发,选择合适的动物模型是首要前提。本文小编主要探讨一下当前临床前代谢性疾病常用的啮齿动物模型的主要特点、优势和局限性。

代谢疾病啮齿类动物模型

在临床前常用的几种肥胖和代谢紊乱模型中,啮齿动物是最常见最常用的模型,主要包括单基因肥胖模型和饮食诱发肥胖(DIO)模型。 如果研究的方向局限于单个通路或单个靶点,则单基因动物是最佳选择。但是,如果研究趋向于多方面的相互作用,如疾病、环境和遗传学等,DIO动物模型更适合。

下面我们简单介绍一下目前的最常用啮齿类代谢疾病模型。

遗传自发性模型

ob/ob小鼠

ob / ob小鼠是肥胖和代谢综合征研究中最常见的单基因动物。1950年,Ingalls等发现一株近亲繁殖的小鼠食欲亢进,过度肥胖,其体重可以达到正常小鼠的3倍,并且患有糖尿病。进一步的研究证明,这种小鼠的肥胖是由于一个基因发生了突变引起的,并命名此基因为肥胖基因(Obese Gene, Ob Gene),小鼠也得名为ob/ob 小鼠。后来研究证实是由瘦素基因纯合突变引起的。

ob/ob小鼠不能生成产生饱腹感的瘦素,但仍然对外源性瘦素有反应,这意味着它们具有完整的瘦素信号传导途径。除了缺乏瘦素外,引起这些动物发生的明显肥胖还有其他原因,例如棕色脂肪组织的生热缺陷和肝脂肪生成增加。

该模型的第一个表型特征是早期显著的肥胖。 主要特征是食欲亢进,摄食过量。接着出现高胰岛素血症,并伴有中度高血糖症和胰岛素抵抗。从这方面讲,该模型可转化性不高。

Ob / ob小鼠可以引起肝脂肪变性,但是由于其生化和病理学特征,不能进展为肝炎。 相反,人类疾病单纯性脂肪肝可以进一步进展为肝炎。

此外,在人类,大多数肥胖个体并不是由于缺乏瘦素而引起的肥胖,相反,由于瘦素抵抗,他们血液中瘦素的水平反而会升高。这进一步表明该动物的生理机能不能完全模拟人类疾病的发生发展。

db/db 小鼠

db / db小鼠在表型上类似于ob / ob,其特征是食欲亢进和能量消耗减少,导致明显的早发型肥胖表型。

与ob / ob小鼠不同的是,db / db小鼠是由于瘦素受体点突变导致瘦素信号通路障碍,其瘦素的产生没有缺陷,且血液中瘦素水平较高。db / db小鼠还呈现出更严重高糖血症,在7周龄时血浆葡萄糖水平已达到700mg / dl,且高血糖血症将贯穿其一生。从某些研究层面来讲,在一些研究年龄和时间长短影响结果的实验中,这种持续性高血糖具有明显的优势。

与人类糖尿病模型相比,db / db小鼠模型没有呈现出II型糖尿病的完整表型,因为它们缺乏胰腺淀粉样蛋白变形。 与ob基因突变一样,瘦素受体基因突变在人类群体中还是非常罕见的。

Zucker 肥胖大鼠

与db / db小鼠一样,肥胖的Zucker大鼠由于瘦素受体胞外结构域的突变而导致肥胖。 肥胖的Zucker大鼠也被称为fa / fa或“ fatty”鼠,其表现出类似的食欲亢进和能量消耗减少,从而导致了病态肥胖。成年的Zucker鼠的脂肪量高达40%,且这些成年大鼠呈现葡萄糖耐量降低和胰岛素抵抗,生育能力下降。

与db / db小鼠不同的是,Zucker大鼠的血糖正常,并且不会发展为II型糖尿病。 这与糖尿病前期症状类似。 该动物模型常用于抗肥胖药、胰岛素增敏剂以及肠促胰岛素的药理研究。

肥胖Zucker脂肪大鼠的一个亚品系是Zucker糖尿病肥胖大鼠 – ZDF大鼠,它早期表现为糖代谢失调。ZDF大鼠在高脂肪饮食诱导时呈现早期糖尿病症状,通常用于研究抗糖尿病药物。值得注意的是ZDF大鼠是近交系大鼠,而Zucker大鼠是杂交大鼠。

饮食诱导的肥胖模型 (DIO)

DIO动物模型通常用于饮食,病理生理、疾病的病因学以及药物干预治疗作用等研究。 最常用的DIO动物是Sprague-Dawley(SD)大鼠和C57BL6 / J小鼠。 这些动物具有肥胖的遗传倾向,在年幼时容易通过饮食引起体重增加,并有可能引起高胰岛素血症,随着饮食诱导的时间的推移而出现肥胖,这种缓慢的疾病进展与人类相似。

当前人类的饮食通常由高脂肪和高碳水化合物组成。啮齿动物的研究是基于模拟人类不健康的饮食,但饮食的成分,如脂肪和碳水化合物, 在使用量及其来源上于人类存在差异。这可能会改变动物的表型,并最终发展成具有非标准化特征的肥胖和II型糖尿病模型。

一般而言,高果糖饮食与人类饮食相似,当与高脂合用时,可以引起小鼠体重增加、腹部脂肪积聚、引起高血糖和高胰岛素血症。果糖在代谢综合征和肥胖本身的发展中起着重要作用,因为糖不仅可以引起胰岛素抵抗,还会引起瘦素抵抗,从而导致体重增加。

常见代谢疾病动物模型的优缺点

在您设计实验方案时,往往需要加以考虑动物模型的优缺点,从而选择最合适的动物模型。

单基因模型动物疾病表现型严重,这为治疗干预提供了更大的窗口。单基因模型疾病进展快,可以节省研究人员的时间,不像DIO模型需要长期的喂养计划来诱导肥胖。此外,由于遗传基础是同质的,并且受环境因素影响小,结果的变异性性较小,因此单基因动物模型可以使用较小的样本用于研究。

由于人类肥胖是一种多基因多因素所致疾病,因此从单基因模型得出的观察结果只能体现部分人类疾病的表型。在这方面,DIO模型在发病机制上更接近人类的肥胖和代谢综合症。

单基因动物的另一个缺点是在某些品系中由于酮症而导致的高死亡率,例db / db小鼠。这些动物饲养条件高,需要复杂的护理,这可能增加研究所需成本。

一般来说,单基因动物的价格往往较高。相比之下,最常用的DIO模型C57BL6小鼠和SD大鼠的售价比较便宜。诱导饲料(高脂或高卡路里)的价格则取决于饲料的组成成分。

小结

综上所述,我们已经讨论了几种代谢疾病的传统动物模型。这些经过充分验证的模型可以推动早期药物研发。但是,由于代谢疾病的复杂性,往往需要结合多个不同种属的动物模型来研究肥胖和代谢综合征的完整疾病表现型和评价治疗效果。

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