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PDX模型在头颈癌研究中的优势

2020-03-10

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探索为什么人源肿瘤异种移植模型(PDX)是头颈癌研究,尤其是研究辐射反应和推导新一代类器官的重要模型。

人源肿瘤异种移植模型是什么?

人源肿瘤异种移植模型(PDX)是一种先进的异种移植模型,直接源自患者的肿瘤组织,且从未适应于可塑性生长(与传统的“细胞系来源”异种移植模型不同)。与传统异种移植模型相比,PDX的优势包括维持亲代肿瘤的遗传特征并反映人类患者群体的异质性和多样性。

在药物开发和肿瘤学研究领域,PDX具有许多用途,例如药物疗效检测(包括体现独特临床特征的新型靶向药物),在小鼠临床试验中大规模用于识别应答者亚型,并有利于于生物标志物发现。

PDX在头颈癌研究中的重要性

除上文提到的几点以外,PDX模型在头颈癌研究和药物开发,尤其是在研究辐射反应方面也具有一些特定优势。

头颈癌PDX的开发和预测性

PDX模型是基于多种头颈癌肿瘤类型开发出的。其中包括:

  • 人乳头状瘤病毒(HPV)阳性头颈部鳞状细胞癌
  • HPV阴性头颈部鳞状细胞癌
  • 具有罕见组织学特征的肿瘤,如腺样囊性癌和NUT中线癌

至于其他癌症类型的PDX,则体现了原始肿瘤的遗传和表型特征。对于头颈癌,它包括HPV阳性肿瘤中病毒癌基因的表达。

重要的一点是,当治疗HPV阳性/HPV阴性PDX时,其治疗反应与临床一致,HPV阳性PDX模型对放射疗法更敏感。开发的PDX还可以用于预测患者对靶向药物的反应,从而进行生物学和临床相关的研究。

原位头颈癌PDX模型

相比皮下植入,原位头颈癌PDX拥有 更“自然”的肿瘤微环境 。这一特征有利于临床相关疾病的发展,包括头颈癌的淋巴结和肺转移。

基质组成

PDX模型保留其原始患者-肿瘤基质组成,这在肿瘤生存能力、细胞信号传导和治疗耐药性中起着关键作用。这意味着尽管在经过多次模型传代后小鼠基质将开始占主导地位,PDX仍能用于开展更多的临床相关研究。因此,建立早期传代数PDX模型库对于维持人类疾病相关的研究至关重要。

头颈癌PDX模型的辐射反应

与小鼠动物模型相比,使用PDX进行辐射反应研究的一个优势是使用了人类肿瘤。人类细胞与啮齿动物细胞在 如何从根本上调节辐射反应方面存在重大差异。两个物种之间DNA-PK、Ku70和Ku86等DNA损伤反应介质的活动性和水平有所不同,并且人类细胞通常在检查点激活时更有效,并且对氧化应激的敏感性更低。因此,为了尽可能保证临床前研究的可译性,使用与临床相关的人类细胞系是最佳起点。

PDX模型可针对头颈癌进行辐射反应研究,并可同时模仿临床环境进行放疗和化疗研究。对于放射治疗,可利用小型动物系统分次提供PDX模型所用剂量,例如每天2 Gy,从而模仿患者治疗。但是,模型接收的总辐射剂量通常小于总临床剂量。

头颈癌研究中的类器官模型

PDX模型在头颈癌研究中的另一个关键用途是为生成类器官模型提供可再生的癌细胞来源。

类器官是一种新型3D干细胞培养体系,用于代表器官的微型模仿环境。类器官来自于自我更新的干细胞群体,它们区分并组织成器官的微缩形式,从而保持遗传稳定性不受损害。

肿瘤类器官直接来源于患者组织或PDX模型。使用患者组织的主要限制是使用权、严格的法规以及用于重复研究的不可更新的组织来源。用过PDX模型生成肿瘤类器官可以解决以上问题,后者可扩展模型可用性,提供大量癌细胞,并且增强从匹配的体外类器官到体内PDX的转译性。

源自头颈癌患者肿瘤的类器官体现了亲代肿瘤的分子、遗传和形态特征,目前正用于测试头颈癌治疗中的放射增敏剂

PDX在头颈癌研究中的局限性

所有临床前模型都有一定的局限性,PDX在头颈癌研究中的缺点主要是PDX固有的缺点。

该模型通常与免疫功能不全的小鼠一起使用。它没有提供放化疗应答所需的宿主抗肿瘤免疫应答,也未提供检测免疫肿瘤药物的平台。通过在 人源化的小鼠模型中使用PDX,可以克服这些困难。

PDX通常在肿瘤切除手术所产生的组织中建立。这意味着无法对比患者来检测PDX,从而了解患者和派生模型是否以相同的方式对治疗做出反应。

在PDX模型中,多次传代可能导致潜在的生物学变化和基质损失。这一问题可以通过模型库以及采用较少传代数来解决。

头颈癌的特定局限性包括基于HPV状态的移植率。HPV阴性肿瘤仅比HPV阳性肿瘤移植略好,这对于研究病毒诱导的疾病可能是一个缺点。

结论

为了推进头颈癌研究,需要临床相关的临床前模型,例如患者异种移植肿瘤模型(PDX)。与过去使用的体内模型相比,PDX具有许多优势,并且是生成新一代模型(例如肿瘤类器官)的绝佳途径。

Topics: Oncology

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