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靶向KRAS:无药可及的靶点终于有药可治?

2020-03-12

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靶向KRAS——随着KRAS G12C抑制剂出现了有前景的临床试验数据,我们回顾了KRAS临床研究的背景、最近的成就以及今后的潜在趋向,以治疗曾经“无药可治”的KRAS靶点。

KRAS:多种癌症类型的致癌驱动因子

作为人类癌症中最常见的突变致癌基因之一,KRAS是多种癌症类型的驱动因子。约25%的人类癌症发生KRAS突变,KRAS突变在一些最常见和致命的癌症(包括90%以上的胰腺癌和肺癌)中起了重要作用。

最常见的KRAS基因突变发生在密码子12、13或61上,影响了KRAS蛋白的内在GTP酶活性:

  • 甘氨酸12(G12)的突变会干扰GAP结合和GAP刺激的GTP水解,引起RAS活化。
  • 第13位残基的突变在空间上干扰精氨酸,降低了GAP结合和水解。
  • 谷氨酰胺61具有直接催化作用,此处的突变触发了一系列反应,最终导致活性GTP结合RAS的蓄积。

靶向KRAS的癌症治疗

研究界在开发靶向KRAS突变的药物方面付出了巨大的努力,但直到最近,尚未取得很大的成功,导致KRAS被认为“无药可治”。研究人员转而采用其他替代方法,开发了影响RAS下游信号级联反应(如MAPK和PI3K通路)的抑制剂或靶向药物。

BRAF抑制剂(维莫非尼和达拉菲尼)和双重特异性MEK1/MEK2抑制剂(曲美替尼和考比替尼)已被批准作为单药或联合用药治疗BRAF突变的黑色素瘤。在开发仅位于MEK下游的ERK1/2激酶抑制剂方面也做出了巨大努力。Fos样抗原I(FOSL1)等转录因子的下游抑制剂在KRAS突变型肺癌和胰腺癌中也有效。

直接靶向KRAS G12C突变

KRAS G12C占所有KRAS突变的40%以上,因此一直是癌症药物研发人员攻坚的关键靶点。G12C是一种单点突变,将甘氨酸取代为半胱氨酸,在肺癌中高度显性,约12%~13%的肺腺癌由其引起。

研究人员尝试用小分子靶向KRAS G12C,但历史研究表明小分子都不具有选择性,会同时结合突变型KRAS和野生型KRAS。最近的进展表明,相比野生型,与突变半胱氨酸形成共价键的小分子对突变型KRAS蛋白显示出特定选择性。

目前,研究人员也在靶向邻近的组氨酸95(H95)残基,这可能有助于了解药物-蛋白质相互作用。据推测,共价抑制剂可能将KRAS G12C锁定在非活性状态,从而阻断活化的致癌信号传递。

靶向KRAS G12C突变的临床研究进展

Amgen AMG 510

最近靶向KRAS G12C取得了一些有希望的进展,增加了尽快批准临床药物的希望,目前有多种药物处于临床试验中,包括Amgen和Mirati等关键参与者。

Amgen正在开展AMG 510试验,AMG 510是首个针对基因突变晚期癌症患者中进行临床试验的KRAS G12C抑制剂。早期结果表明,在非小细胞肺癌(NSCLC)中,90%的患者疾病可得到控制(但仅为10例患者的小队列)。5例患者接受AMG 510治疗后肿瘤缩小,另外4例肿瘤生长停止。

随访数据关注了34例NSCLC患者,其中23例的有效性可评价,13例接受了Amgen的II期目标剂量AMG 510。在这13例患者中,7例获得部分缓解,6例疾病稳定,意味着疾病控制率为100%。

Amgen目前正在入组该药物的一项潜在注册II期研究,该药物去年9月也获得FDA对既往治疗的转移性KRAS G12C+ NSCLC患者的快速通道认定。同时还在开发伴随诊断,以帮助选择正确的KRAS G12C突变患者进行AMG 510治疗。

有趣的是,在临床前研究中,AMG 510可刺激T细胞攻击肿瘤。在免疫活性小鼠模型中,当药物与抗PD-1抑制剂联合用药时,肿瘤生长受到显著抑制,提示在临床上采用联合治疗方案的可能性。

Mirati Therapeutics MRTX849

目前的另一个主要参与者是Mirati Therapeutics,研究药物为MRTX849。在去年的AACR-NCI-EORTC会议上,Mirati展示了其在KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中进行的I/II期试验的首批数据。截至会议日期,该试验入组了17例患者,并且仍在探究最大耐受剂量。接受最高剂量MRTX849给药的NSCLC和CRC患者均显示部分缓解或疾病稳定。在所有剂量水平下,6例NSCLC患者中有3例部分缓解,4例CRC患者中有1例部分缓解。

该试验目前正在进行中,估计完成日期为今年4月。

其他KRAS G12C抑制剂

该领域的其他参与者包括Boehringer Ingelheim,去年年底,该公司的泛KRAS药物(BI 1701963)进入临床试验。BI希望用这种药物治疗大约15%的转移性癌症。BI还计划在I期试验中将BI1701963与诺华MEK抑制剂Mekinist(曲美替尼)联合用药。临床前数据表明,BI1701963通过作用于其他KRAS G12突变和G13,可以在G12C突变之外停止肿瘤生长。

Wellspring Biosciences提出的I ARS-3248的IND申请也被受理,为杨森开展的I期剂量递增和剂量扩展临床试验开辟了道路。

靶向KRAS的未来挑战和方向

虽然最近的临床数据在该领域看起来很有前景,但由于此类药物的选择性,已经预期会对KRAS抑制剂产生获得性耐药性。此类KRAS抑制剂有可能与其他药物联合使用,如免疫治疗或其他靶向药物。

如上所述,抗PD-1抑制剂已经与KRAS G12C抑制剂联合用药,并且已经在KRAS突变型NSCLC中试验了帕博利珠单抗与MEK抑制剂曲美替尼联合用药。

有趣的是,在KRAS突变型癌症中使用免疫治疗是基于对TP53/KRAS共突变的肺腺癌患者进行的多维分析。使用基因组、转录组、蛋白质组和临床数据显示,这些患者中PD-L1和PD-L1+/CD8+的表达增加。此外,TP53或KRAS突变患者在接受抗PD-1抑制剂治疗时显示出显著的临床获益。这些获益在TP53/KRAS双重突变患者中更明显。

结论

直接靶向KRAS的已获批药物将为广大癌症患者带来临床获益。我们正在密切关注目前的临床试验,希望这个曾经无药可治的靶点最终能找到对应的治疗药物。

Topics: Blog, Oncology

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