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NASH临床更新:2020年的展望

2020-03-18

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回顾快速发展的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)临床情况,总结2019年的所有重大新闻,预测谁可能在2020年获得NASH的首个药物批准。

2020年——NASH临床开发的重要一年?

为了成为第一个获得FDA批准的治疗NASH的药物,已经进行了好几年的竞争。这场竞争可能在2020年出现结果,因为Intercept Pharmaceuticals公司于2019年提交了奥贝胆酸(OCA)的新药申请,并在2020年上半年等待FDA的决定。

其他有关NASH的竞争仍然很激烈,在这篇文章中,我将回顾最近一些有前景的临床进展,以及一些引起广泛关注的临床失败。

为什么NASH的治疗如此重要?

NASH是一种由非酒精性脂肪肝(NAFLD)发展而来的炎症性纤维化综合征。患者出现进展性瘢痕,向肝硬化发展,并可能发展成癌症。在纤维化之前以及早期阶段,都是一个无症状的轨迹,可以通过改变饮食和加强锻炼来控制甚至逆转。

然而,据估计,NAFLD和NASH的全球患病率分别为25%和35%,这意味着药理学干预有可能产生巨大的投资回报。

除了没有批准的治疗方法和较大的潜在患者库规模之外,NASH还是一种值得进行基础和发现研究的引人关注的疾病。多种代谢、激素、炎症和纤维化机制在NASH的发展和进展中相互作用,呈现出各个方向都能靶向疾病管理和消退。2019年临床候选领公司领域举例说明了治疗靶点的复杂性和丰富性。

引导NASH治疗走向NDA

Intercept报告了 OCA III期再生试验的阳性中期数据,包括在18个月内达到改善肝纤维化而不伴NASH恶化的主要终点。目前,OCA是目前正在研究中的唯一满足NASH患者的主要III期研究终点之一的治疗方法:改善纤维化而不伴NASH恶化。它是唯一被FDA认定为NASH伴纤维化的突破性治疗药物。这些积极的结果促使该公司申请NDA的优先审评资格。

OCA是FXR的半合成胆汁酸类似物激动剂,FXR是肝脏甘油三酯水平的重要调节因子。对长期用药安全性问题的担忧持续存在,包括循环胆固醇升高和不良心血管事件。这些可能需要与他汀类药物联合用药。OCA也是一种极其昂贵的药物,针对已经批准的原发性胆汁性胆管炎适应症开具处方时,每年花费约70,000美元。这些因素促使Intercept公司的竞争者继续前进。

预计法国制药商Genfit将在2020年第一季度报告其III期RESOLVEIT试验的总体中期数据。11月,Genfit报告了elafibranor的阳性安全性数据,包括没有出现界面性肝炎的问题。这使其获得了继续进行研究的建议。Elafibranor是一种PPARα/δ双重激动剂,可改善甘油三酯和脂质的代谢。

其他III期NASH候选药物

  • Cenicriviroc:Allergan继续进行CCR2/CCR5受体抑制剂的AURORA试验,以改善晚期纤维化而不伴NASH恶化;预计在2020年初获得结果。

  • Aramchol:Galmed Pharmaceuticals在伴有晚期纤维化的糖尿病前期和糖尿病NASH患者中启动了为期52周的III/IV期ARMOR试验。基于组织学的终点包括NASH消退而不伴纤维化恶化,纤维化改善而不伴NASH恶化。Aramchol是一种肝靶向SCD1调节剂的首创新药。

  • Resmetirom:12月,Madrigal Pharmaceuticals开始在伴晚期纤维化的NASH患者的III期安全性和生物标记物研究中对患者给药。3月,他们开始了第一个III期临床试验,主要终点是NASH消退。Resmetirom是一种甲状腺激素受体β激动剂的首创新药。

II期NASH候选药物

虽然OCA和elafibranor可能即将获得批准,但这并未吓跑许多后来进入NASH药物研发竞争的参与者。

  • VK2809:Viking Therapeutics宣布开始招募处于不同纤维化阶段的NASH患者进行IIb期有效性和耐受性研究。在一项II期试验中,NAFLD患者的肝脏脂肪降低结果为阳性,安全性良好。VK2809是另一种甲状腺激素受体β受体激动剂,被Viking描述为“同类最优”。

  • 异丁酸酯:NorthSea招募了其首批NASH患者,进行了一项设计化结构脂肪酸的IIb期试验,该脂肪酸可调节参与肝脏炎症的关键脂质通路。

  • MSDC-0602K:在美国肝脏研究协会年会上,Cirius Therapeutics宣布了其MPC调节胰岛素增敏剂用于非侵入性和组织病理学代谢标记物和NASH的阳性数据。Cirius现在计划与监管机构会面,讨论设计计划的III期研究。

  • Lanafibranor:Inventiva Pharma获得FDA对其panPPAR激动剂的快速通道认定;其IIb期NASH试验的结果预计在2020年上半年公布。

  • Tropifexor和licoglifozin:诺华在美国肝脏研究协会年会上分别报告了有前景的12周II期和IIa期数据。其中包括NASH患者的肝酶和肝脂水平改善。Tropifexor是一种FXR激动剂,licoglifozin是一种SGLT1/2抑制剂。

  • Aldafermin:NGM Biopharmaceuticals的重组人激素FGF19,会与受体相互作用以调节胆汁合成和脂肪生成,继续进行多队列II期试验。NGM报告了入组NASH患者肝脏脂肪减少的阳性数据。

  • AKR-001:Akero Pharmaceuticals宣布完成了另一种激素类似物的IIa期试验的入组。激素类似物是模拟FGF21,一种重要的脂类和能量代谢调节因子。主要终点是NASH患者的肝脏脂肪。

  • EDP-305:Enanta Pharmaceuticals报告了在NASH患者中勉强达到IIa期主要终点。FXR激动剂在这一竞争激烈的领域处于落后位置,并且在类似试验中OCA相对优越的历史表现使其相形见绌。

我们不可能都是NASH宇航员——2019年终止的NASH药物

2019年,有几项信心较大的NASH治疗被终止,获得了较多的关注,包括:

  • BI 1467335:合作伙伴Pharmaxis和Boehringer Ingelheim放弃了将其SSAO/VAP1抑制剂转化为NASH药物的进程,因为在第1阶段发现了之前未揭露的药物间相互作用。

  • Firsocostat和cilofexor:吉利德分别对其ACC抑制剂和FXR激动剂进行了试验:单独用药、两者联合用药以及与ASK1抑制剂selonsertib联合用药(见下文)。在一项针对晚期NASH纤维化患者的II期试验中,所有治疗均未减少瘢痕形成。

  • Selonsertib:吉利德药物在两项III期试验中均以失败告终,在减少纤维化的组织学改善方面表现与安慰剂相同甚至更差。

  • Seladelpar:在患者活检提示界面性肝炎后CymaBay Therapeutics终止了其PPAR-δ激动剂的IIb期研究。在试验的初步结果中,该药物也未能降低肝脏脂肪。

  • Emricasan:Conatus Pharmaceuticals宣布,在一项2b期试验中,他们与合作伙伴诺华开发的胰蛋白酶抑制剂在NASH患者的纤维化消退方面比安慰剂差。Emricasan在2018年的两项IIb期肝病试验中接连以失败告终。

NASH药物研发预测

2019年被称为“NASH之年”,但我认为我们面临着更长的开发进程——更多个NASH之年。无论elafibranor和OCA是否在2020年上市,我预计,由于各种各样的NAFLD/NASH靶点和患者人群需要不同的治疗,这意味着NASH临床情况将在未来几年保持成熟。

Topics: Blog, CVMD

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