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选择糖尿病的临床前模型

2020-04-10

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回顾性介绍主要的2型糖尿病(T2D)模型及其特征,便于研究者根据实验的需求和目的选择合适的模型进行研究。

糖尿病动物模型

动物模型在糖尿病发病机制和评估新疗法起着至关重要的作用。临床前研究的一个主要挑战是,人类糖尿病是从糖尿病前期逐渐发展为糖尿病,但许多临床前动物模型都不能完全模拟这个疾病的整个发展过程。

现有的临床前啮齿类糖尿病模型只能反映人类临床糖尿病的部分代谢特征,因此,对于药物开发人员而言,为了减少所得到的研究的局限性和片面性,需要在多个动物模型来验证药物的药效,这样不但耗时,耗力,而且增加了研发的成本。还有一部分研究,虽然在临床前的研究表现出色,但由于动物模型的可转化度不高,最终失败在临床研究中心。

本文将从以下三个关键因素介绍目前常用的临床前动物模型。

物种的选择:大动物模型(包括NHP)和啮齿类糖尿病动物模型

第一个主要选择是物种。大型动物模型可转化性高,而小型动物更获得和操作。

啮齿类模型

啮齿动物模型在早期临床前研究中有许多优势。首先啮齿类尺寸小,研究所需的化合物也需要的较少。其次,啮齿类基因组研究较多,易于遗传操作,繁殖周期相对较短,易获得。

T2D药物的初步研究通常使用敲除小鼠实验,然后在ob/ob或db/db小鼠上进行的。Db/ Db和ob/ob小鼠是目前常用的T2D肥胖模型,但它们确实缺乏可转化性,本文稍后将对此进行讨论。同样, Zucker糖尿病大鼠和Zucker糖尿病肥胖 (ZDF)大鼠的瘦素发生突变,缺乏糖尿病前期症状和呈现早期β细胞衰竭,不能模拟人类糖尿病的发生发展。

大动物模型

大动物模型更接近人类疾病。尤其是非人类灵长类 (NHP), 中老年肥胖猴子可以自发为糖尿病,其发病进程与人类糖尿病十分相似。

目前大动物常用于以下研究:

  • 医疗设备的测试
  • 检测他汀类药物
  • 胰岛素生物制品的测试
  • 钳夹实验

NHP 模型

在临床前研究后期, NHP糖尿病模型的评估是至关重要的。因为该模型最接近人类T2D的发病进展,NHP可以自发地发展成肥胖和糖尿病,并有明显的糖尿病前期和糖尿病分期,能够充分反映所有人类临床上糖尿病的并发症。因此可以说,NHP研究在临床前的数据最具预测性。

疾病进展:诱导型与自发性糖尿病

临床前期糖尿病模型主要包括两种,诱发性糖尿病和自发性糖尿病。众所周知,自发模型更接近人类疾病和并发症,但来源有限。诱发性糖尿病模型是指通过饮食,化学或手术等方式诱导出的具有糖尿病特征的动物模型。

饮食诱导

饮食诱导可以人为地加快疾病的进展。例如,目前比较受欢迎的高脂饮食诱导的小鼠糖尿病和肥胖模型, 但缺点是该模型没有出现明显的高血糖,限制了其应用。

SD大鼠对高脂肪食物敏感,比其他品种更容易产生胰岛素抵抗和糖尿病。其不足是造模时间长,实验成本较高。

总的来说,饮食诱导的糖尿病模型易于复制,造模方法简单,广泛应用于改善胰岛素抵抗、β细胞功能和/或饮食导致的肥胖的研究。

化学药物诱导

链脲霉素(STZ)是一种常见的诱导I型糖尿病的化学物质。将高脂肪饮食与注射低剂量STZ相结合,可以建立具有外周胰岛素抵抗和胰岛功能轻度受损的2型糖尿病模型。四氧嘧啶是一种不常用的化学诱导糖尿病的方法,因其对内脏可造成中毒性损害,目前常常被STZ诱导所取代。

以上两种均是通过损害胰腺β细胞而引起糖尿病的, 表现为高血糖、低胰岛素水平和高脂血症,不足之处是缺乏胰岛素抵抗,且对胰腺外的其他器官也有损害,因此它们不是理想的T2D模型。化学诱导的模型常局限于筛选抗高血糖或促胰岛素分泌药物。主要用于检测不依赖于细胞功能的抗糖尿病药物。

手术方法诱导

胰腺部分切除术可以避免化学诱导引起的肝和肾损伤。这种方法诱导的模型只能观察到中度高血糖,缺乏高胰岛素血症或体重变化。胰腺部分切除术对操作者的外科技术要求较高,手术过程及术后护理涉及镇痛药的使用,动物也可能会出现感染等症状,这些都会对实验研究造成一定的影响,从而限制了其应用。

与饮食诱导和化学诱导相比,胰腺部分切除术的一个显著优点是造模时间短,可以降低研发周期和成本。

自发型糖尿病模型

自发性糖尿病没有人为干预因素,模型更近似于人类糖尿病及相关并发症的发生发展。如:db/db、ob/ob和ZDF等啮齿类动物均能自发地发展为T2D。与人类不同的是,这些近交系动物存在瘦素通路受损或单基因突变,从而降低了其转化性。

自发性肥胖多基因糖尿病模型包括KK、NZO、NSY小鼠和OLETF大鼠。GK大鼠是一种多基因非肥胖自发糖尿病模型,渐进性β细胞消失胰岛纤维化是该模型的特点。常用于糖尿病并发症的研究。

两种改良的啮齿类糖尿病动物模型是MS-NASH小鼠和ZDSD大鼠。他们具有完整的瘦素通路,无须特殊高脂饲料诱导,即可自发发展为肥胖的T2D。此外,NHP也有自发模型。

自发性T2D模型是最理想临床前模型。不足之处是动物来源的限制和实验成本较高。

疾病遗传:多基因vs单基因

许多传统的啮齿动物模型与人类疾病在疾病遗传方面相差甚远。人类T2D是多基因疾病,而传统的啮齿类动物模型通常是瘦素受体(db/db和ZDF) 或瘦素分子(ob/ob) 发生突变的单基因模型。因此,这些模型的可转化性大打折扣。

新的多基因遗传啮齿动物模型包括MS-NASH小鼠和ZDSD大鼠。自发型非人类灵长类糖尿病也是多基因疾病模型。这些多基因模型具有完整的瘦素途径,自发产生代谢综合症,肥胖和糖尿病。ZDSD大鼠和NHPs还出现了与人类疾病一致的糖尿病并发症。与瘦素/瘦素受体突变模型相比,这些模型更接近人类的疾病的进展,可以从多个方面综合评估代谢紊乱引起的糖尿病的研究,不局限于其他动物模型的部分反映人类临床糖尿病的代谢特征。因此,这些动物是研究代谢相关疾病,转化度高的理想的临床前模型。

h2>小结

糖尿病动物模型是糖尿病研究的基础,是开发T2D新疗法的关键。药物的筛选和评估需要选择合适的动物模型。选择转化程度高、多基因的临床前动物模型是研究者的必选模型之一。

更多的阅读

King AJ. The use of animal models in diabetes research. Br J Pharmacol. 2012;166(3):877-94.

Topics: Blog, CVMD

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