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博客

肝靶向线粒体解偶联治疗脂肪肝疾病

2020-04-14

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探讨肝靶向线粒体解偶联在临床前模型中治疗脂肪肝的作用机制,以及未来临床应用的潜力。

线粒体解偶联剂

通过增加肝脂肪氧化,肝靶向线粒体解偶联作为一种可能治疗NAFLD和2型糖尿病的方法而得到关注。尽管这是一种新的针对脂肪肝的靶向治疗方法,但线粒体解偶联剂(例如DNP)已经存在了数十年。

早在19世纪末,人们就发现DNP可提高新陈代谢率。DNP和其他线粒体解偶联剂使用不依赖ATP合酶的通路使质子穿梭于线粒体内膜。这使营养物氧化与ATP生成解偶联。

DNP在20世纪30年代被广泛用作减肥药。但是,由于 DNP 的有效剂量与有毒剂量很接近,过量的和长期慢性摄入DNP摄入会引起一系列副作用,例如不可控的高热和死亡。基于诸多副作用的发生和与DNP相关的死亡事件的增加,DNP被迫从美国市场下架并禁止用于人类肥胖症的治疗。

然而,通过现代研究手段将线粒体解偶联剂靶向于特定的组织,可以克服上述这些严重的副作用。现在正在开发多种新型的和组织靶向解偶联剂用于代谢性疾病的治疗。

肝靶向线粒体解偶联剂对脂肪肝的治疗

耶鲁大学医学院的研究人员在研究了DNP在临床前模型中的作用后,对利用线粒体解偶联治疗脂肪肝产生了兴趣。DNP通过促进肝甘油三酯的氧化,从而抑制NAFLD的发生和肝脏胰岛素抵抗。

他们开始研究如何修饰DNP以提高安全系数。控释线粒体原核蛋白质子载体(CRMP)通过持续较低的系统释放,其血浆峰值浓度低于DNP。这说明CRMP将DNP的治疗窗口增加500倍以上。

更多临床前研究证实,CRMP具有肝靶向性,通过支持肝线粒体效率微弱且持续的升高,促进肝脏甘油三酯氧化。在高脂诱导的糖尿病和NASH啮齿动物模型中,CRMP治疗可以:

  • 提高肝胰岛的素敏性
  • 减少空腹糖异生
  • 通过减少VLDL生成,降低血浆甘油三酯的含量
  • 减少肌肉脂肪含量,提高外周胰岛素的敏感性

总体而言,这些早期的临床前研究表明,CRMP可在啮齿动物模型中逆转糖尿病和脂肪性肝炎,重要的是没有可检出的毒性。

转化性NHP模型中的CRMP评估

这些早期研究表明,CRMP可能是治疗代谢性疾病和NAFLD和NASH等组成部分的有用的新方法。但是,考虑到DNP过去的安全性问题,在与临床人群高度相关的模型中评估CRMP的安全性和有效性也很重要。

耶鲁大学的研究人员继续在高度转化性NHP模型中评估CRMP。这包括饮食引起的和自发的代谢综合征NHP模型,这些模型会进展出糖尿病的所有临床特征,包括肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常和胰腺病理。

在代谢异常的NHP中,CRMP耐受性良好,没有毒性、炎症或其他副作用,包括无肝脏毒性。该治疗使肝线粒体氧化速率升高,血浆和肝甘油三酯降低了30%,同时还改善了血脂异常。

结论

肝靶向线粒体解偶联是NAFLD和2型糖尿病未来潜在的治疗选择。在代谢异常NHP中进行的概念验证研究表明,CRMP可安全有效地改善NHP中的血脂异常和肝脂肪变性。这为该药剂将来进行NHP研究奠定了基础,并有望进入I期试验。

Topics: Blog, CVMD

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