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PARP抑制剂:2020年的当前状态及未来发展

2020-04-29

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回顾PARP抑制剂的当前获批状态,以及此类药物的未来发展,包括联合治疗方案

PARP抑制剂开发

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)在DNA损伤修复中具有重要作用。根据PARP酶不修复DNA损伤可能导致癌细胞发生过多突变并触发细胞死亡这一观念,PARP抑制剂(PARPi)被认为可作为抗癌药物。

乳腺癌相关蛋白(BRCA1/2)与PARP共同作用于同源重组(HR)修复通路。与正常细胞相比,BRCA1/2蛋白缺乏或突变的细胞对PARPi的细胞毒性作用更敏感。这是因为双重BRCA缺陷导致的HR缺陷与PARP抑制之前的合成致死性造成的,这一概念在PARP抑制剂获批后已得到证实。

临床获批的PARP抑制剂

目前有4种PARPi获批用于临床:奥拉帕尼(Olaparib)、卢卡帕尼(Rucaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)和他拉唑帕尼(Talazoparib),其获批情况见下表。

简言之,奥拉帕尼是2014年获批用于治疗三线及以上化疗后生殖系BRCA突变致转移性卵巢癌的首个PARPi。卢卡帕尼作为单药治疗于2016年获批,用于治疗体细胞或生殖系BRCA突变引起的晚期卵巢癌患者。

2017年,基于无进展生存期观察结果改善,批准奥拉帕尼、尼拉帕尼和卢卡帕尼作为既往接受过铂类药物化疗的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗。上述批准涵盖了BRCA突变的阳性和阴性患者,或不考虑BRCA状态,极大促进了PARPi在更广泛患者中的使用。奥拉帕尼还获批作为胰腺癌患者子集的维持治疗。

2018年,FDA批准他拉唑帕尼用于治疗有害生殖系BRCA突变引起的HER2阴性转移性乳腺癌。由于PARP的诱捕作用机制,他拉唑帕尼的效力可达到奥拉帕尼的100多倍,从而干扰细胞的复制能力。

已批准作为单药治疗的PARP抑制剂

药物 获批用于卵巢癌 获批用于乳腺癌 获批用于胰腺癌
奥拉帕尼
阿斯利康
治疗:
  • 生殖系BRCA 1/2突变
  • 3轮或更多轮化疗后
维持治疗:
  • 生殖系或体细胞BRCA 1/2突变(一线维持)
  • 也用于无BRCA突变的复发癌
  • 一线铂类药物化疗后完全缓解或部分缓解的晚期癌症
治疗:
  • 生殖系BRCA 1/2突变
  • 接受化疗的HER2阴性转移性患者
  • 接受内分泌治疗或不适合内分泌治疗的激素受体阳性癌症患者
维持治疗:
  • 生殖系BRCA 1/2突变(一线维持)
  • 接受至少16周一线铂类药物化疗且无疾病进展的转移性胰腺癌患者
卢卡帕尼
Clovis Oncology
治疗:
  • 生殖系BRCA 1/2突变
  • 2轮或更多轮化疗后
维持治疗:
  • 铂类药物化疗后完全缓解或部分缓解的复发癌
  • 不考虑BRCA突变
   
他拉唑帕尼
辉瑞公司
  治疗:
  • 生殖系BRCA 1/2突变
  • HER2阴性转移性癌症患者
 
尼拉帕尼
Tesaro
治疗:
  • 同源重组缺陷阳性状态:
  • BRCA突变或
  • 最后一次铂类药物化疗缓解>6个月后,基因组不稳定和疾病进展
  • 接受≥3轮化疗的晚期癌症患者
维持治疗:
  • 铂类药物化疗后完全缓解或部分缓解的复发癌
  • 不考虑BRCA突变
   

PARP抑制剂联合用药

在PARP抑制剂临床使用范围扩大且发生获得性耐药性的可能性升高后,亟需将PARP抑制剂与其他药物联用的临床策略。PARPi可作为化疗、免疫治疗和靶向药物的增敏药。部分靶向治疗药(如MEK抑制剂),对于最初对PARP抑制耐药的肿瘤,也可作为增敏药。

PARP抑制剂与化疗联合使用

骨髓抑制是PARPi与化疗联合使用时需要解决的难题。目前正处于开发和研究中的Veliparib就是一种PARP抑制剂,拟用于治疗非小细胞肺癌(FDA指定孤儿药)以及BRCA突变引发的乳腺癌和卵巢癌。

近期对veliparib的研究仅显示其具有中度细胞毒性,因此认为该药是最适合与化疗联合使用的候选PARP抑制剂。在高分化浆液性卵巢癌患者中,Veliparib与卡铂和紫杉醇联合使用后,仅用Veliparib进行维持治疗,患者获得满意缓解。

PARP抑制剂与免疫疗法联合使用

由于HR缺陷,BRCA突变引起的癌症,基因组非常不稳定,因此免疫原性更强。基于这一观念,提出PARPi可与免疫治疗联合使用的假设。

抗PD-L1药度伐利尤单抗已在尿路上皮癌患者中显示出疗效。奥拉帕尼引起的DNA损伤扩增可增加肿瘤突变负荷,进而通过上调PD-L1表达增强肿瘤免疫原性。因此,在实体瘤患者中,通过奥拉帕尼与度伐利尤单抗联合治疗产生的协同作用,可使ORR达到67%。

尼拉帕尼和抗PD-1药物pembrolizumabin联合使用,在三阴性乳腺癌(不考虑是否存在BRCA突变和PD-L1阳性状态)患者的2期试验中,患者也获得良好缓解。研究人员还发现PARP抑制剂治疗可增强癌细胞中的PD-L1表达,为检查点抑制剂与PARPi联合使用提供了另一种思路。

PARP抑制剂与靶向治疗

致癌信号通路负责抗癌药物的耐药性。克服PARPi耐药性,研究人员正在重点关注下游或替代致癌信号通路,如雄激素受体(AR)、丝裂原活化蛋白激酶(MEK)和布罗莫结构域(BRD4)通路。体外和体内研究均表明,MEK抑制剂可增加PARPi治疗的敏感性,已开始联合使用PARPi与致癌信号传导抑制剂(如MEK抑制剂)的研究。

已在一项2期试验中,开展 AR和PARP双重阻断治疗转移性、去势抵抗性前列腺癌患者的有效性研究。与阿比特龙单药治疗相比,接受奥拉帕尼与阿比特龙联合治疗的患者,生存数据更佳。

结论

PARP抑制剂已获批作为治疗和维持治疗小部分癌症类型的药物,常用于BRCA突变患者。正在为发掘PARPi可能适用的更多疾病类型患者而进行试验,并研究如何克服上述患者的靶向药物耐药性。

可能需要通过联合用药方案,从而通过协同效应使此类药物产生更大价值和疗效。目前最重要的,是要找到负责PARPi耐药性的致癌信号传导配偶体,从而优化联合用药策略,克服耐药性。

Topics: Blog, Oncology

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