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使用临床前转化模型鉴别预测性生物标志物

2020-04-06

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探索使用临床前转化模型和稳健的分析方法来鉴别预测性生物标志物的一系列方法。

早期生物标志物开发的益处

临床开发中抗癌药的高损耗率需要新策略来克服。一种方法是在药物开发早期开发和验证稳健和灵敏的生物标志物。 /p>

这样研究人员可以深入了解药剂的作用机制和药效学反应。进而可以在最早的开发阶段就鉴别出最有前景的可选疗法,并针对特定患者人群和癌症适应症定制新疗法。

生物标志物的早期鉴别还有助于通过数据知情决策来优化临床试验设计。在临床前开发早期鉴别的生物标志物可作为伴随诊断(CDx)转译到临床中,从而对相关患者人群分层以进行治疗。

这些生物标志物驱动方法推动了精准医学,改善药物疗效、患者安全性并降低抗癌药的损耗率。

如何在肿瘤药物开发早期鉴别预测性生物标志物

早期鉴别生物标志物的关键是在药物开发早期加入系统生物学方法。这样研究人员可以有效地通过电脑模拟、体外、离体和体内模型汇集疗法,从而缩短开发时间并最大程度地利用数据。然后,还可以选择和使用最佳靶标和临床前模型。

为了使所有这些成为可能,您需要访问大量高度特征化的临床前模型,充分捕获肿瘤患者群体的多样性。然后,可以从一系列不同的研究/模型类型(包括体外筛选、独特的体内 患者异种移植肿瘤(PDX)模型以及小鼠临床试验(MCT))中发现生物标志物。

通过体外筛选鉴别预测性生物标志物

鉴别生物标志物的一种方法是通过体外筛选,可使用癌细胞系模型,最近更多使用肿瘤类器官。这些筛选通常是初步筛选,随后进行更深入的功能性和机制性体内研究。

通过使用大量特征明确的细胞系或类器官以及一系列分析,可以了解反应的遗传学特征,并开发生物标志物以指导将来的体内模型选择。这是通过将药理学筛选数据与基因组基线信息(例如基因表达、基因突变和拷贝数变异数据以及通路/网络激活信息)相关联实现的。

通过分析这些筛选可以得到多个读数,包括:

  • 单基因分析 — 鉴别其突变状态与敏感度相关的单个基因。
  • 复合生物标志物生成 — 构建可预测药剂敏感度的多基因生物标志物集。
  • 通路/网络分析 — 鉴别由显著区分敏感和不敏感细胞系的基因组/通路组成的特征。

总体而言,生物标志物发现的体外筛选为基因突变、表达以及在通路中提供了无偏倚的数据驱动统计分析的多个轨迹。这样可以得出潜在的候选生物标志物集,从而为药剂和早期患者选择标准选择正确的适应症。

使用PDX模型揭示药物作用机制

高度转化性临床前模型可以成为确认药物作用机制的关键,这可以证实临床观察结果并为临床提供预后生物标志物。

许多靶向药物仅对一小部分患者非常有用,这些患者具有特异性遗传事件,例如突变或融合。在体内模型(例如传统细胞系来源的异种移植模型)中通常缺少这些原始遗传事件,以及靶向药物治疗常见的获得性耐药背后的后期遗传驱动事件。

当寻求确认药物作用机制、临床观察结果或研究临床耐药机制时, PDX模型将非常有用。PDX直接来源于患者肿瘤(从未适应在培养基上生长),因此保留了人类肿瘤的许多特征,包括亲代肿瘤的组织病理学和遗传学。现在已经对大量PDX模型进行了表征并整理到数据库中,方便了查找具有相当罕见或独特的感兴趣遗传特征的临床代表性模型。

这些临床相关模型被用作第一步,来确认药剂针对遗传事件的活性,并有可能与护理标准进行比较。这样可以确认您的新药是否对靶向突变或融合具有活性,进而确认了药物的作用机制。

为了评估靶向药物的耐药性,已经使用患者肿瘤直接开发了一些PDX,或者可以生成其他相关模型。从带有一个遗传事件的模型开始,用药剂或护理标准进行进一步治疗可以产生耐药性模型。通过测序,可以确认导致耐药性的遗传事件。然后可以对药剂进行试验以克服这种耐药性,并观察它们如何抵抗多个分子事件。

总体而言,使用与临床高度相关的PDX模型并根据需要生成耐药性模型可以确认药物的作用机制。通过彻底了解这些真正具有转化性的模型,可以将它们用于证实临床数据和了解临床试验设计。揭示药物反应/耐药性背后的分子事件也可以提供预后生物标志物,以预测临床反应。

使用无假设的生物标志物发现来优化临床试验设计

顾名思义,无假设的生物标志物发现是在系统性和经验性流程中使用各种工具来发现潜在生物标志物,而无需了解所研究的药物或作用机制的任何知识。这种方法也不受患者异质性的限制。

无假设的生物标志物发现分析的主要目标是:

  • 了解变体的真正突变
  • 确定遗传畸变的功能效应
  • 了解DNA、RNA和蛋白质水平的有害效应
  • 鉴别最合适的适应症和靶向患者人群。

为了了解患者人群,这可以通过回顾性分析生物标志物来帮助优化药物在临床中时的临床试验分层。

这种方法的关键第一步通常是进行小鼠临床试验(MCT)。MCT是群体研究 — 在临床前环境中替代临床试验,以捕获临床异质性。他们使用PDX模型复制临床试验,在每组中包含同一患者的多份复制还有额外优势。

对于无假设的生物标志物发现,筛选多个PDX以生成与表征数据相关的反应数据。已经为MCT设计了 先进的统计框架,可以最大程度地进行疗效评价和生物标志物发现研究。

通过分析MCT数据,可以根据基因表达或突变等特征鉴别生物标志物组合。可以将这些组合与当前的临床试验入组标准进行比较,查看这些组合是否经过优化或可以调整。总体而言,这可以提高患者分层和临床试验入组的准确性,有可能可以扩展药物适应症或向更大的相关患者群体开放试验。

MCT/电脑模拟分析的其他益处包括拯救和再利用以前“不成功”的研究药物,并通过深入的大数据分析提高成功率和试验准确性。

结论

在临床前药物开发过程中尽早鉴别预测生物标志物可带来很多好处,最终为化解临床试验风险提供了多种机会。

通过实施系统生物学方法,并利用各种临床前模型与稳健的分析技术相结合,建立最佳的生物标志物发现平台。这样可以加速药物开发,并有望增加临床成功的机会。

Topics: Blog, Oncology

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