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使用肿瘤类器官进行药物筛选的排名前3的方式

2020-05-19

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探索使用肿瘤类器官进行药物筛选的排名前3的方式:文库筛选、疗效定量筛选和组合策略筛选。

当前药物筛选和体外模型的挑战

目前,大多数高通量药物筛选使用2D细胞系进行,2D细胞系易于建立和操作,可以为早期决策快速提供结果。然而,2D细胞系的生理相关性并非最佳,已证实体外生长和体内移植的永生细胞系与起源组织或肿瘤之间的相似性极低。相反,这些细胞系彼此之间具有较高的相似性。已适应在自然肿瘤微环境(TME)之外生长的细胞系也会导致未在患者中观察到的压力和基因变化。

我们仍然需要更多患者相关体外模型,以生成有关临床前安全性和有效性的数据,并且以便能够在药物开发早期做出更好的决策。目标是帮助降低抗肿瘤药物临床开发中的药物高磨耗率。最近的一项分析发现,肿瘤临床试验的失败率为97%;但采用生物标志物策略选择患者的肿瘤临床试验的总体成功率较高。

为什么选择肿瘤类器官进行药物筛选?

患者源性肿瘤类器官是一种强化患者与药物筛选相关性的新模型。肿瘤类器官是高级体外3D培养物,其能够如实地概括其亲代肿瘤的基因组、形态和病理生理学特征。这些特征的保留提供了药物筛选用3D体外肿瘤模型,与传统的2D体外模型相比,患者相关性更高。

目前,肿瘤类器官药物筛选具有三种主要用途:

  • 在各个肿瘤类器官模型中筛选化合物库,以寻找正确的指示
  • 定量化合物的效力和疗效
  • 评估组合策略。

使用肿瘤类器官进行文库筛选

肿瘤类器官用于从大型化合物库中快速识别先导药物,并检测单药或多药浓度。使用大型特征明确的肿瘤类器官集使用概括肿瘤患者群体多样性的模型可提高早期命中结果的患者相关性。与使用标准体外模型相比,该模型提供的体外数据的可译性较高,可帮助研究者选择反应最好、最有希望的癌症适应症。由于肿瘤类器官具有可扩展性,可很容易运行三个平行模型,从而提供有关细胞活力的大量数据集。

用于疗效定量筛选的肿瘤类器官

肿瘤类器官是定量抗癌药疗效和效力的理想模型,主要原因有两个-肿瘤类器官易于扩展,并且适合于标准体外试验,例如IC50测量和关于细胞活力的CTG读数。大型肿瘤类器官模型集或肿瘤类器官的“生物信息库”的可用性也使得群体方式疗效筛选能够识别有反应和无反应模型。这将指导应对哪些患者和/或治疗药物进行进一步研究。此外,肿瘤类器官筛选对于改换某些药物的用途和重新定位某些药物也很有用。

使用肿瘤类器官的筛选组合策略

药物组合策略旨在抑制癌细胞中的多个通路,目的是开发更有效的癌症治疗方案。由于肿瘤类器官的可扩展性,在许多肿瘤类器官模型中可同时评价多药组合,从而确定最有希望的组合策略。此外,还可评价协同作用、拮抗作用或相加作用。

结论

肿瘤类器官是具有高度患者相关性的创新型3D体外模型,可提高早期药物开发的预测能力。在上述主要应用中,使用肿瘤类器官进行药物筛选可在药物开发过程的早期提供更多的转化数据。

这可帮助研究人员选择最合适的癌症适应症,指导或重新定位抗癌药以便进一步开发抗肿瘤药物,并帮助确定最佳的联合治疗方案。所有这些相结合可提高抗癌药开发的成功率,并可降低抗肿瘤药物磨耗率。

Topics: Blog, Oncology

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