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人源化肿瘤异种移殖群体研究:临床药物发展过程中较佳的临床前研究代表

2017-05-05

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新药物的发现最另医护人员伤脑筋的部份是焦虑不安地等待着第一次药物作用于人体以后的资料。 这药安全吗? 对病人有帮助吗? 这些问题都使我们晚上难以入眠。

根据过去的经验不难发现,新的药物通常会因为安全性考量而在临床第一阶段时遭遇失败。过去几十年,毒理学家成功将患者体内的毒素耗损药效降至最低的程度。另外过去因为运作问题而造成的药物不良事件,如今也因为针对特定肿瘤的药品,处理治疗的方法也更简单容易。还有我们对于药物代谢的了解以及广泛种类的试管培养与筛选平台,皆是使“比较安全”的药物成为能够进入临床阶段重要的关键。

但是,肿瘤药品的批准率并没有因此而迅速增加。尽管在临床前研究拥有明确的活动力解释与范例,现今药物则是在第二阶段因为药效测试结果低落而面临失败。

为什么在临床试验中有前景的药物最后会缺乏效果呢?

问题到底在哪里?说真的,我们可以想到很多理由。其中一点原因是我们通常在临床前使用的模型并不能完全的反应出人类的疾病。这些普遍的顾忌出自於广泛的使用传统式细胞系异种移殖,或从原生肿瘤移植培养出的永生细胞系。但这也有可能是我们所使用的药效模型本来就无法反应出药物研发的进展。

不知从何开始,人源化肿瘤异种移殖(Patient-Derived Xenograft,PDX)模型开始在癌症药物研发计画里开始变得很普遍。因为比起传统的异种移殖,PDX对于癌症患者之基因型与表型的保真度和预测能力都更好、更準确。在组织学的表现中,患者与模型之间的反应是最好的证明,同时化学疗法,放射疗法和标靶治疗也都能给予适当的反应。因此我们要如何在拥有改善的模型后,呈现出较好的临床药物研发?

PDX的群体研究能够呈现更好的药物发展过程

在典型的大规模临床前研究中,有很多动物被使用药物活性测试,并呈现出被治疗和未被治疗的动物之间的差別,最后再做分类。但在实际的临床经验刚好相反,有许多患者的肿瘤都会移植进入到n=1的动物体内。

PDX模型有对人类疾病有较好的拟真度,并能於群体研究 (或是老鼠临床实验) 中呈现更好的药物发展过程,尤其是在特定的临床实验,例如一对一的研究设计中可以得到更好的拟真效果。Gao曾经在2015年的自然医学杂志 (Nature Medicine) 中报导过诺华公司 (Novartis) 研究报告,并证实能够将传统上所缺乏的一些临床前患者对患者的变异性加入考虑因素。由于PDX模型比较能反映出肿瘤的疾病,普及发展便能够找出较强健且较相关的生物标记物。

然而PDX研究的理论和方法的技术还尚未成熟,因此我们最近在2017年美国癌症研究协会(American Association for Cancer Research,AACR)所发表的海报将大幅改进,其中包含分析超过34,000只PDX试验用老鼠的肿瘤生长数据,以便模拟肿瘤生长的动力,取得药物反应的目标,最后从小鼠临床试验中将我们所发现的药物评估和生物标志物,提出适用的统计方法。

在肿瘤生长的模型上、TGI、还有动物模型的研究数量上的发现,皆有助於较好的设计、较相关的研究,较多临床和患者对患者之变异性的预测。若能越早把这些因素纳入考虑,就越早能够更準确的预测药效模型,那么就会更有信心的完成临床实验中的药物的测试,更重要的是各位科学家晚上可以有更多时间睡觉了。

进一步阅读

  1. H. Gao:〈利用高通量筛选用病人源性肿瘤异种移植物预测临床试验的药物反应〉,《自然医学》,2015年。
  2. H. Li:〈PDX 小鼠临床实验分析与设计的理论与方法〉,美国癌症研究学会2017年度会议,摘要 #4534。
  3. P. Dimond:〈对小鼠进行”信息式临床试验”〉,基因工程与生物技术新闻,2013 年 4 月 18 日

Topics: Oncology

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