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使用稳定 / 暂时性人源肿瘤免疫模型的最佳时机

2017-09-07

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当免疫疗法持续在肿瘤研究中扮演重要的脚色,更多的临床前研究有免疫活性模型的需求。老鼠免疫系统的同源模型(相关文章请看这里) 渐渐地变成肿瘤免疫主要的研究工具,但当人类特定的疗法需要受到评估时,就需要用到人源性模型。

人源性模型主要有两种选择:稳定的人源性老鼠或是暂时性的部分重组模型。这篇文章将探讨这两种模型以及什么样的研究可以使用牠们。

人源性老鼠模型发呈现出人类各方面的免疫功能

有许多的人源性老鼠模型可以用来做免疫疗法评估,能将人类 CD34+ 造血干细胞植入到像是免 Taconic的NOG 与 The Jackson Laboratory的NSG™ 等免疫缺陷鼠中。

这些模型能够展现出强大的人类 T 细胞生产力,能够涵盖人类 T 细胞的组合,包括了 CD4+ 辅助细胞、 CD8+ 细胞毒性 T 淋巴细胞、以及调节 T 细胞。 另外,也能够呈现B细胞以及低阶的自然杀手细胞和巨噬细胞。

目前还有次世代模型能够协助免疫细胞的发展,包含加强后的自然杀手细胞与骨髓系统表达。

加入了异种移殖的完整人类运作机制

这些模型之后可以植入人类肿瘤来提供一个完整的人源化系统,其中包含了:完整人类标靶、基质、淋巴细胞的反应、以及人类免疫系统的反应。 这也代表着人类特定的疗法将能够被评估。

这类型的模型最主要是与人源性肿瘤动物模型一起使用,提供精准的临床实验数据。

人源性肿瘤动物模型 — 准确预测免疫疗法效果评估

PDX 是透过病患肿瘤细胞植入老鼠体内后所产生,并从来没有在试管内成长或是改造的。 他们比传统的异种移殖更能诠释出直系肿瘤的异质性与特性,因此被誉为最能够精准预测数据的临床前肿瘤模型。

PDX 涵盖了许多临床的肿瘤数据,也能够用人源老鼠来做大规模的研究,或是人类特定免疫疗法的反应。 有反应者与未反应者的数据可以用来作为之后临床实验所需要的分类基准,增加临床实验的成功率。

缺点:复杂的模型,昂贵的研究

所有模型都有缺点,当然也包括了人源老鼠模型。 因为捐献者有限,所以没办法涵盖所有人的特性,免疫系统无法完整重现,甚至有些免疫细胞也无法完全运作。

相较于同源模型,人源化老鼠模型在使用上更复杂、费用昂贵,造成研究方面时有困难。 但人类特定疗法评估还是需要用人源化老鼠模型才能做到。

因此暂时性的人源化老鼠模型就出现了,因为他们拥有更简单的人源化系统,降低花费以及复杂性。

暂时性人源化老鼠模型 — 最直接的人源化模型

暂时性人源化老鼠模型的制造非常简单,是外周血单个核细胞 (Peripheral Blood Mononucleated Cell, PBMC) 与传统细胞株肿瘤异种移殖动物模型结合,不管是以混和性或是依序性的方式植入到免疫缺陷鼠当中。

目前已经可以达到部分重组的免疫系统,同时提供一个快速、简单,但是强大的模型来测试免疫疗法,非常适合以下:

  • 研究时数短,需要用比完整的人源化老鼠模型更快的速度完成。
  • 肿瘤免疫药剂的高通量评估
  • 完整研究前的初始药剂选择或是分类

这些模型涵盖了许多不同的癌症类型,有实体肿瘤以及血癌,简易的人源化模型提供多种选择。

当心移植物对抗宿主疾病

与完整人源化模型相比,暂时性模型当然有着他的缺点。 主要的原因是若用成熟的免疫细胞,会造成移植物对抗宿主疾病(Graft Versus Host Disease, GvHD)。 这代表着能够研究治疗的时间是有限的,有时候最短从10天到3周不等,在这之中做药效研究。

当这两种模型都有他们的优缺点,他们有望能够提供研究员与人类相关的肿瘤免疫研究所需要的信息。

Topics: Oncology

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