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Targeting the CD47/SIRPɑ Axis in Cancer Immunotherapy

2019-12-17

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探索CD47/ SIRPα信号通路作为重要的肿瘤免疫靶点的原因以及到目前为止阻断这一通路的方法

巨噬细胞,CD47, 以及先天免疫系统

癌症免疫疗法在临床调节适应性免疫系统上已经取得了成功,比如T 细胞的免疫检查点抑制剂,CAR-T 疗法以及T细胞衔接抗体(T cell engagers)。然而先天性免疫系统同样在控制肿瘤生长方面起到重要的作用。

先天性免疫系统一个重要的组分是巨噬细胞。巨噬细胞通过吞噬肿瘤细胞来阻止肿瘤的生长。而肿瘤细胞通过上调细胞表面的“别吃我”信号来逃避巨噬细胞的攻击。

这个信号就是CD47, 是一个在细胞上广泛表达的免疫抑制蛋白,尤其是在各种肿瘤细胞中表达上调。CD47 是一个分子量为50kDa的跨膜蛋白,它属于免疫球蛋白超家族。CD47通过和不同的配体结合,在细胞的运动,粘附,转移以及血小板活化方面起到重要的调节作用。

CD47 和SIRPα是如何联系的?

然而,肿瘤表面的CD47分子是通过和巨噬细胞表面的信号调节蛋白α – SIRPα (signal regulatory protein alpha)的相互作用来抵抗巨噬细胞吞噬的。SIRPα也是免疫球蛋白超家族的一员,它主要在神经元以及骨髓细胞(包括巨噬细胞,粒细胞,单核细胞和树突细胞)的表面表达。

CD47和SIRPα的相互作用引起下游通路的活化,包括SIRPα的磷酸化以及抑制性酪氨酸磷酸酶SHP-1 和SHP-2的磷酸化,而SHP-1 和SHP-2的磷酸化会抑制巨噬细胞的吞噬作用。

因此CD47/SIRPα信号通路是肿瘤免疫逃逸的一个主要的途径,并且在临床前和临床作为肿瘤免疫治疗的靶点被广泛的研究。

CD47/SIRPɑ信号通路在癌症免疫疗法中的作用

由于CD47/SIRPα通路的形成对于肿瘤增长非常重要,阻抑这一通路即成为肿瘤治疗的有效手段。目前现有的抑制这一通路的分子主要包括3类:

  1. 单独靶向CD47 的分子
  2. 单独靶向SIRPα的分子
  3. 同时靶向CD47 和 SIRPα的双特异性抗体

同时应该注意到研发人员也在努力将抑制CD47/SIRPα通路和PD-1/PD-L1通路相结合或者其他形式的联合治疗。

临床实验

目前进行中的临床实验大多数是靶向CD47的抗体或者重组蛋白。适应症主要包括实体肿瘤和血液肿瘤。

靶向CD47 的抗体可以根据是否有FC端而进一步分为2类。保有有活力的FC 端的CD47 抑制性抗体能够引起抗体毒性,包括ADCC(antibody‐dependent cellular cytotoxicity) 和ADCP(antibody‐dependent cellular phagocytosis), 有利于摧毁肿瘤细胞。

然而,由于CD47 分子的广泛表达,活化的FC 端会导致红细胞毒性以及其他血液方面的副作用。这个副作用可以通过移除FC端而克服,然而,抗肿瘤的作用由于ADCC 和ADCP 效应的缺失也会打折扣。

靶向SIRPα的抗体或者同时靶向SIRPα 和 CD47的双特异性抗体可以被设计成拥有有活性的FC 端进而诱发ADCC 和ADCP 效应。因为SIRPα相比CD47而言,表达更加局限,这些抗体不会产生像靶向CD47 抗体那样的血液方面的副作用。然而,这类抗体可能会对神经系统有副作用因为SIRPα也表达在神经元上。

另一个策略是研发靶向CD47 和另一个肿瘤表面抗原的双特异性分子。这些分子既可以是双特异性抗体也可以是融合蛋白。临床前已经测试过的肿瘤相关抗原包括PD-L1 和CD19。

总结

肿瘤细胞利用CD47‐SIRPα信号通路来逃避免疫监察,阻断巨噬细胞以及先天性免疫系统其它细胞的吞噬作用。临床前研究显示利用单克隆抗体或者重组蛋白阻断CD47或者SIRPα治疗肿瘤具有一定的有效性。

目前这类阻断剂在临床中被广泛研究,或是单独给药或是和其他抗肿瘤药物联合给药治疗各种肿瘤。虽说靶向CD47‐SIRPα信号通路有可能成为另一个肿瘤免疫治疗的策略,然而,对于免疫系统在CD47 或者 SIRPα 阻断的情况下如何反应,这其中暗藏的机制以及可能的临床副作用仍然有待进一步的阐明。

Topics: Oncology

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