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肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤特异性抗原(TSA)靶向治疗

2019-09-17

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了解更多以人源肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤特异性抗原(TSA)为靶向的免疫治疗进展,包括用于评估TSA/TAA制剂的治疗方法及临床前模型。

什么是肿瘤相关抗原(TAA)和肿瘤特异性抗原(TSA)?

T细胞免疫疗法通常以两类抗原为靶向抗原—私有抗原和公共抗原。公共抗原是指在多个患者中共有的抗原,通常分为两类:

  • 肿瘤特异性抗原(TSA):该抗原为癌细胞特有,健康细胞中没有
  • 肿瘤相关抗原(TAA):该抗原在肿瘤细胞中高表达,在健康细胞中也存在但表达水平较低

肿瘤特异性抗原TSA和肿瘤相关抗原TAA的主要区别

肿瘤特异性抗原TSA与肿瘤相关抗原TAA有很多不同点。在选择靶向抗原的时候,需要认真考虑二者的不同。在新药研发过程中,靶向抗原的选择是非常关键的一步,抗原选择失误(例如抗原表达水平低或者免疫原性差)是临床前实验失败的主要原因。

肿瘤特异性抗原 肿瘤相关抗原
由肿瘤细胞表达 自身抗原由肿瘤细胞表达
正常宿主细胞中不存在 正常宿主细胞中部分存在
主要来源于由致癌驱动而突变产生新的多肽序列(亦即新抗原) 主要来源于基因扩增或者翻译后修饰
致癌病毒也可以诱发产生 倾向于在肿瘤细胞中高表达或特征性表达
<示例:甲胎蛋白(AFP)--在生殖细胞肿瘤和肝细胞癌中表达 示例:黑色素瘤相关抗原(MAGE)–在睾丸及恶性黑色素瘤中都有表达

以TSA/TAA为靶向的治疗方法

目前有许多肿瘤相关抗原及肿瘤特异性抗原被发现,以TSA/TAA为目标的靶向治疗是癌症治疗的重要途径。市场上已经有几种依赖此机制的癌症免疫治疗药物,他们在临床上非常有效。

  • 利妥昔单抗以B细胞上的CD20抗原为靶向,用以治疗非霍奇金淋巴瘤
  • 曲妥珠单抗(赫赛汀)以HER2为靶向,用以治疗HER2阳性的乳腺癌 这仅仅是其中两个为人熟知的范例。

开发针对TAA/TSA的药物仍然是一个非常活跃的研究领域。目前有非常多的针对不同种类的肿瘤类型的靶向药物正在进行临床前或者临床检测。

针对TAA/TSA的抗体(例如利妥昔单抗和曲妥珠单抗)不仅可以通过ADCC效应直接杀死肿瘤细胞,也可以作为诊断标记物或者创新性的增加传统癌症疗法的靶向性。

实际上,传统癌症疗法,例如放疗、化疗、抗体免疫治疗或病毒及非病毒纳米颗粒疗法等,往往不具备特异性,因此也会衍生出安全性问题及缺乏有效性等。将他们与TAA/TSA抗体联合使用则可以增加他们特异性杀伤肿瘤细胞的水平。

双特异性抗体在改善临床药效和安全性上有非常好的前景,目前已经有几种使用该机制的药物上市并且有更多的药物正在开发。用于免疫治疗的双特异性抗体主要有三种类型:

  1. 细胞毒性效应细胞重定向器:这种抗体可以通过与TAA/TSA及T细胞受体或CD3复合物的双特异性结合将细胞毒性效应T细胞定向至肿瘤细胞处。
  2. 肿瘤靶向免疫调节剂:这些抗体被设计成与TAA/TSA和免疫调节受体(如CD40)结合。这种化合物被设计成在与肿瘤抗原结合之前都不活跃,因此免疫激活只会发生在肿瘤存在的微环境中,有效的降低免疫相关的副作用风险。
  3. 双向免疫调节剂:这些抗体可以结合两个不同的免疫调节目标,进而导致抑制靶点被阻断,抑制细胞被敲除或者功能细胞被激活(如PD-1与LAG-3,PD-1与TIM-3,PD-1与CTLA-4,CTLA-4与OX40)。

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法是使用通过基因改造而在细胞表面产生受体的T细胞(被称为嵌合抗原受体(CAR)),这些受体可以让T细胞特异性识别肿瘤细胞表面的抗原。CAR-T细胞疗法的第一个显著成功是针对CD19抗原,这是一个在恶性B细胞中高表达的B细胞标志物。目前,针对不同TAA/TSA的数百项CAR-T临床研究正在进行中。

肿瘤疫苗可以增强T细胞介导的抗肿瘤反应。近年来,该领域的研究主要集中于改进治疗性癌症疫苗技术、选择更具免疫原性的TAAs/TSAs以及使用多种新抗原扩大和增强对肿瘤细胞的杀伤。肿瘤疫苗也正在与免疫检验点抑制剂进行联合治疗测试,用以克服肿瘤引发的免疫抑制。

用于评估TSA/TAA靶向制剂的临床前模型

对癌症免疫治疗研究的临床前模型的需求增加,导致对表达人类TAA/TSA的具有免疫能力的小鼠模型的需求增加。

现在有多种技术可以制备表达人类TAA、TSA、人类白细胞抗原 (HLA)、致瘤或免疫检查点相关蛋白的转基因小鼠和细胞系。选择合适的模型并不总是那么简单,这取决于免疫治疗实验的策略,包括哪些肿瘤靶点将被使用,以及特定的免疫系统组件将被激活等。

表达人源TAA/TSA的同种移植肿瘤模型

小鼠同种移植肿瘤模型通常被用于免疫治疗相关研究,但通常不会表达合适的TAA/TSA。这个问题是通过制备异位表达人源TAA/TSA的小鼠同种移植肿瘤模型来克服的。通过选择一个小鼠肿瘤细胞株,对细胞进行改造(比如转染)使其可以对人源基因进行表达。这些人源的抗原则成为临床前实验的靶点。

多年来,该方法被广泛应用于新型TSA/TAA靶向制剂的临床前研究,涉及的靶点包括HER2,PSA,TRP-2,EpCAM,GPC3,MSLN和EGFR等。

表达人源TAA/TSA的转基因小鼠

转基因小鼠通常是将一个小鼠自身的TAA/TSA敲除而敲入相应的人源TAA/TSA。这些小鼠可以实现与人体类似的表达模型和水平,因而使用这些模型进行评估可以提高临床转化效率。

此外,利用转基因模型针对人肿瘤自身抗原(即TAA) 意味着TAA不会只在肿瘤细胞中表达 (即也会在正常的宿主组织中表达),这很好地模拟了在人体中的情况。因此,转基因模型对于评估CAR-T细胞治疗等TAA特异性免疫治疗的潜在副作用尤其有价值。

转基因小鼠模型也被广泛应用于新型TSA/TAA靶向制剂的临床前研究,其涉及的靶点也十分广泛,包括HER2、CEA、PSA和MUC1等。

结论

表达人类肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原的具有免疫能力的临床前小鼠模型对新免疫疗法的研究和开发具有重要价值。更好地了解用于评估TAA/ TSA靶向制剂的可用模型类型,可以提高选择最佳模型用于免疫治疗实验的几率,进而提高实验和药物的成功率。

Topics: Oncology

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