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X染色体失活:关于狼疮性别差异的新假设

2018-02-09

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我们知道,狼疮发生在女性身上的概率比男性高。多年来,研究者们做了很多研究试图弄清其中的原因。最近发表在《科学免疫学》杂志上的一项新研究提出了一个关于X染色体失活的新假说——通过Tlr7逃逸使X染色体失活。

狼疮——一种主要影响女性的自身免疫性疾病

狼疮是一种自身免疫性疾病,主要影响女性。最常见的狼疮是系统性红斑狼疮(SLE),据统计,每1名男性受到影响的同时会有4至12名女性受到影响。过去的研究揭示了这种差异的可能因素:

  • 激素水平的差异:2004年的一项研究发现女性SLE发病率更高是因为男性和女性的性激素和促性腺激素释放激素的代谢差异。
  • 男性比女性需要更多的狼疮易感基因积累量才会发展为SLE
  • 这种差异可能由于女性年龄相关性B细胞发生率的增加所致,这解释了女性自身免疫性疾病高发的原因。

目前已经研究了遗传差异以及疾病易感性的遗传基因,现在已经发现近100种遗传变异与狼疮有关。

新研究集中在性别差异上—— 探索两个X染色体如何增加狼疮的发病率

由图卢兹大学发表在《科学免疫学》杂志上的新数据着眼于X染色体和狼疮之间的联系。 与女性一样,患有Klinefelter综合征的男性(XXY男性,带有额外的X染色体)也会增加SLE的发病率。 这表明X染色体的量可能是该疾病的重要危险因素。

这项研究致力于研究X染色体上的Tlr7基因。Tlr7基因是诱导抗病毒免疫的关键,研究证明与SLE发展有关,因为Tlr7基因的过表达会诱发系统自身免疫。

Tlr7逃逸使X染色体失活

在有两条X染色体的人体中,通过使一条染色体上的基因失活(称为X染色体失活)来控制基因表达。 目前的研究假设,如果免疫细胞中的Tlr7基因逃避使X染色体失活,那么表达增加可能导致SLE风险升高。

对健康女性的免疫细胞Tlr7等位基因表达的单细胞分析表明,在一些初级B淋巴细胞、单核细胞和浆细胞样树突状细胞中,Tlr7确实在两个X染色体上表达。 这也常见于Klinefelter综合征患者。 进一步的分析表明,在一些细胞中,这两个基因的复制也在制造Tlr7蛋白。

虽然之前的临床前研究表明Tlr7是SLE的危险因素,但这是首次在原代人源细胞上进行实验。 本文将继续展示Tlr7双等位性和过表达导致细胞变化,并增加B细胞的免疫球蛋白G类转换,进而引发自身免疫问题的机制。

治疗狼疮的潜在新药

狼疮的演变、严重程度和治疗反应因人而异,可能轻微也可能危及生命。 因此,研究者提出了新研究的重要作用——基于Tlr7的表达对患者进行分类,以更好地了解如何预测疾病进程。

该研究发现,可以将Tlr7作为SLE的新的药物靶点。 通过药物干预限制Tlr7的水平可以为治疗疾病提供新的治疗途径,这比试图抑制第二基因复制要容易的多。 目前已有多种针对TLR家族或辅助蛋白(包括寡核苷酸,小分子抑制剂和抗体)的狼疮药物正在研发中。

未来可能的研究——研究其他X染色体基因

虽然这项研究没有揭示Tlr7逃逸沉默的机制,但表现出了能够使X染色体失活的重要性,而其他基因(或相关基因网络)可能受到同样的影响,这还需要在未来的SLE研究中进行全面评估。

Topics: Inflammation

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