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在途中是否批准NASH疗法?

2018-06-07

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非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是目前尚未解决的医学难题,目前没有疗法经过批准,对患者的影响也很弱。以下是临床试验中三种有前景的治疗方法,以及药效评估和影响机制的研究、临床试验设计和研究目标。

NASH临床实验中令人沮丧的事实

NASH药物开发和新药评估的漫长等待时间反映了一点:在漫长的病程中,即使是非常有效的治疗方法也可能在多年后都不会显示出可观察到的效果。

尽管时间漫长,但是在第三阶段的临床实验中仍然有3种有前景的针对NASH的疗法:

  • Elafibranor (Genfit).
  • Obeticholic Acid (Intercept).
  • Cenicriviroc (Novartis/Allergan)

研究团队正在关注这些,他们正在研究NASH临床试验设计和治疗标准。研究人员能够使用这些药物预设未来的NASH药物市场战略。

Elafibranor临床实验完成招募

Genfit的双PPAR alpha / gamma激动剂Elafibranor获得了FDA的快速授权。目前3期RESOLVE-IT试验正在进行,该试验在今年4月达到了一个重要里程碑,招募了1000名临床患者。

该实验招募第2 和第3期纤维化NASH患者,主要成果包括:

  • 一定比例的患者能在不恶化纤维化的情况下达到NASH治疗
  • 与肝脏相关的长期临床结果

在GOLDEN-505 2b期临床试验中,Elafibranor被证明是安全且耐受性良好的,治疗导致NASH主要治疗剂量依赖性增加而纤维化不恶化。在一年的研究过程中,试验人群在不同水平的NAFLD、NASH和纤维化中也观察到其他次级心脏代谢的显着改善。

进行Obeticholic Acid试验

Intercept的FXR激动剂Obeticholic Acid的3期REGENERATE试验也在进行中,主要针对NASH和第2或第3期纤维化患者。 Obeticholic Acid是FDA指定的突破性治疗药物,该研究预计将于2022年10月完成,并在今年年底前进行中期分析。

当治疗目标改变时,试验预期升高——最初的共同主要目标是上述试验的NASH和纤维化改善,这些改善了纤维化或NASH。这说明现在只有一个药效被批准就被认为是成功的。然而,如果该试验同时达到两个药效,则可以将Obeticholic Acid与该领域其他候选药物区分开来。

之前的2期研究调查了Obetichotic Acid的剂量和有效性,与安慰剂相比,接受药物治疗的受试者的药物治疗的受试者的百分比呈剂量依赖性增加,他们的NASH严重程度降低,纤维化没有恶化。 但是,结果并没有达到统计学意义。

Cenicriviroc试验目标是改善纤维化

第3个在研药物是Novartis / Allergan公司的CCR2 / CCR5抑制剂cenicriviroc(CVC),该公司于去年4月发起了3期AURORA试验,并通过快速授权。 与上述竞争者一样,该试验准备招募2000名NASH和第2或第3期肝纤维化患者,以确认CVC的安全性和有效性。

该研究的差别在于主要目标是改善纤维化,而不是治疗NASH。

该研究将于2019年7月完成主要完成,并于2024年7月全部完成。第2期CENTAUR CVC研究的第2年数据证实了NASH和肝纤维化患者的抗纤维化活性和耐受性,数据在上个月在巴黎举行的欧洲肝脏研究(EASL)会议上发表。

     Phase II Efficacy Data       
Medication Mechanism Rsolution of NASH Decrease in Fibrosis Stage Phase III RCT Effective Dosage Planned Interim Analysis Duration
 Elafibranor PPARα/δ agonist  Yes  No  RESOLVE-IT  120 mg/day  72 weeks
 OCA  FXR agonist  No  Yes  REGENERATE  10-25 mg/day  72 weeks
 CVC  CCR2/CCR5 antagonist  No  Yes  AURORA  150 mg/day  52 weeks
 SEL  ASK1 inhibitor  No  Yes*  STELLAR 3 and 4  6 and 18 mg/day  48 weeks

潜在的治疗异质性疾病的联合疗法

当我们等待试验结果和药物批准时,治疗NASH的药物竞争越来越激烈。这种广泛的药物类别能够治疗高度异源性疾病。在多种机制的潜在联合治疗中有一个概念性的想法:结合调节炎症、代谢和纤维化。

这些干预措施的时机至关重要——代谢改变和生活方式干预可以控制和改善脂肪变性,而抗炎和抗纤维化的候选药物可以减缓疾病的进展。

治疗可以从干预生活方式开始,患者将采取联合治疗,但已验证这种联合治疗不成功。 几种专注于不同炎症和纤维化靶点的药物对于治疗NASH具有效果,如PPAR激动剂、GLP1R激动剂和FXR激动剂。

若对生活方式干预或体重减轻药物无反应,那么联合治疗方案将采取更积极的侵入性的减肥手术,作为对病态肥胖患者的最终治疗措施。

用免疫细胞治疗NASH

有证据表明免疫细胞在控制肝细胞损伤、肝纤维化和癌变过程中有重要作用。自然杀伤(NK)细胞和Kupffer细胞(KCs)有助于肝脏炎症和损伤的发病机制。因此,激活自然杀伤细胞可以为治疗肝脏相关疾病提供新的治疗策略。

了解更多NASH相关信息:

Alkhouri and Scott. An Update on the Pharmacological Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Beyond Lifestyle Modifications Clinical Liver Disease 2018;11(4):82-86.

Preclinical Models for NASH Agent Assessment: The FATZO Mouse, a Model of Type 2 Diabetes, Develops NAFLD and NASH when Fed a Western Diet Supplemented with Fructose

http://nash-summit.com/

https://www.the-nash-education-program.com/our-work/international-nash-day/

Topics: CVMD

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