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优化放疗和免疫治疗的联合策略

优化放疗和免疫治疗的联合策略

经证明,放疗和免疫治疗的联合策略可以利用免疫系统改善难治性和/或无反应性肿瘤的应答。但是,确定放疗和免疫治疗的给药顺序并非易事,因此,利用临床前研究来明确精确的给药顺序。在这篇博客中,我们将探讨临床前研究如何推进放疗和免疫治疗的联合方案。

放疗与免疫治疗联合的重要性
癌症作为一种动态且高度异质性的疾病,其复杂性促使研究者开发新的治疗模式,以有效管理转移性疾病,减少癌症复发,并提高生存率。

数十年来,放疗一直用于控制局部肿瘤生长。单独使用时,放疗很少诱导远隔反应,也被称为全身抗肿瘤免疫应答,能够抑制辐射场外的远端肿瘤。

有趣的是,放疗可以增强和抑制免疫应答。例如,受辐射的肿瘤细胞释放肿瘤新抗原,通过激活的T细胞导致肿瘤杀伤。更重要的是,效应T细胞可以迁移到远端肿瘤部位,从而诱导远隔效应。但放疗也可以通过上调免疫检查点,抑制T细胞的激活和功能,导致肿瘤免疫逃逸(见下图)。

 

辐射增强和抑制免疫应答的机制。

图片来自Meng et al. (2021).The Combination of Radiotherapy with Immunotherapy and Potential Predictive Biomarkers for Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer Patients. Frontiers in Immunology. 21 September 2021; doi.org/10.3389/fimmu.2021.723609. 基于知识共享署名(CC BY)许可证(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)使用。

放疗和免疫治疗的加性或协同作用众所周知,并已被证明能增强远隔效应(参见此处示例)。尽管如此,放疗和免疫治疗的给药顺序仍不精确。鉴于目前有70多项临床试验对放疗联合CTLA-4或PD-1阻断疗法在多种不同的肿瘤类型、辐射剂量以及检查点阻断时间和顺序中的作用进行研究,这一情况在不久之后可能会发生变化。

了解驱动远隔反应的免疫机制,对于设计能够提高治疗和免疫治疗联合潜力的治疗方案至关重要。临床前模型有助于更好地理解驱动远隔效应的免疫机制,并因此有助于开发新的联合治疗方案。为了提高联合治疗临床前研究的可转化性,研究者首先需要选择正确的临床前模型和研究设计。

使用临床前模型支持放疗和免疫治疗联合

抗PD-1治疗和放疗的给药顺序决定了远隔反应的强度。放疗前给予抗PD-1治疗,会延迟肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞的扩张,丧失联合治疗的远隔效应。但在放疗后进行抗PD-1治疗时,激活的T细胞(尤其是CD8+ T细胞)增殖,识别肿瘤,并发挥强大的杀伤作用。

具有经过验证和表征的小鼠免疫肿瘤学模型(如表征良好的皮下同源肿瘤学模型)的临床前平台,在选择模型研究放疗联合免疫治疗方案时非常有用。除了同源肿瘤学模型外,细胞系来源的异种移植物(CDX)和人源异种移植物(PDX)模型也可用于免疫缺陷或人源化模型(用CD34+HSC或PBMC重组)。

然后,这些模型可以与基于X射线的聚焦束辐射相结合,使用诸如Xrad SmART之类的仪器,将高辐射剂量(例如,20+Gy)递送至皮下肿瘤和明确的原位肿瘤处,周围组织毒性最小。该辐照仪还结合了CT成像(能够对治疗光束进行基于软件的设计/定位),对于高辐射剂量和靠近敏感组织(如大脑)的原位肿瘤,这通常是一个更好的选择。

通过将适当的体内模型与精确的辐照仪配对,研究者可以研究免疫治疗增强作用(例如,检查点抑制剂组合)和辐射敏化剂。

此外,体外辐射研究通常使用细胞系或肿瘤类器官(例如PDX类器官(PDXO)或人源异种类器官(PDO)模型)联合化疗或免疫治疗进行,或使用免疫细胞/类器官共培养进行。

针对您的特定研究问题使用正确的临床前模型,可以最大限度地确保您的新型治疗方案能够取得成功。

结论

治疗和免疫治疗的联合策略可以利用免疫系统改善难治性和/或无反应性肿瘤的应答。然而,确定放疗和免疫治疗的给药顺序并非易事,但对于最大限度地发挥联合治疗方案的潜力至关重要。

我们鼓励研究者在开始针对放疗和免疫治疗联合方案的临床前研究之前考虑您的模型和研究设计。我们的科学家技艺精湛、经验丰富,可以帮助您优化研究方案,从而使您的研究获得最大的成功几率。

访问我们专门的免疫肿瘤学网站,了解更多关于我们如何帮助研究者改进其免疫肿瘤学治疗方案的信息。