对用于治疗前列腺癌的PARP抑制剂(PARPi)状态进行审查，着重对药物审批和已发布的数据的最近发展情况进行审查。
PARP抑制剂(PARPi)在前列腺癌中使用的基本原理
前列腺癌是一种临床异质性疾病，该疾病通常是
特异性基因组改变的结果。DNA修复/DNA损伤应答(DDR)通路中的缺陷显示对于增加前列腺恶变风险起着至关重要的作用。酶PARP（聚腺苷二磷酸[ADP]核糖聚合酶）、BRCA 1/2 （乳腺癌易感基因1和2），以及 ATM （共济失调毛细血管扩张突变基因）均在前列腺细胞恶变中起着非常重要的作用。
药物开发人员利用合成致死的概念，为前列腺癌患者带来新的药物。合成致死通常在同一通路中同时破坏两个基因，导致细胞死亡。这一概念还在基因和药物之间发生作用，其中一个基因因突变而失活，另一基因因药物而失活。这一方法已成功应用于携带DDR缺陷的肿瘤，而这也是将PARPi用于具有DDR缺陷的前列腺癌的基本原理。
FDA最近针对PARPi用于前列腺癌的两项审批
在2020年初，FDA批准了两个PARPi用于治疗前列腺癌 — 卢卡帕尼(Rubraca®) 和奥拉帕尼(Lynparza®) — 这两种药物均已显示可以延缓患有转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的男性的癌症进程。
卢卡帕尼通过加速批准程序，是两个获批PARPi中第一个得到批准的，用于治疗接受过雄激素受体导向治疗和紫杉烷化疗、携带有害BRCA突变（生殖系和/或体细胞）相关转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的成人患者。对卢卡帕尼的批准得到了多中心、单臂试验“TRITON2”的支持，该试验中纳入了患有转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)和携带有害BRCA突变的患者。该研究报告了总缓解率为44%（携带生殖系或体细胞BRCA突变的患者中，观察到的总缓解率相似），而在携带BRCA2突变的患者中，前列腺特异性抗原(PSA)的缓解率较高一些，为55%。
在卢卡帕尼获批后不久，FDA宣布了根据PROfound临床试验 获得的数据，批准奥拉帕尼用于治疗，该临床试验中，对患有转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，并且在之前治疗中有所进展的男性，使用奥拉帕尼与Xtandi（恩杂鲁胺）或Zytiga（阿比特龙）进行评估，这些患者在涉及到同源重组DNA修复通路（例如：BRCA1/2、ATM和CDK12）中的15个预先指定的基因中至少有一个出现合格的基因突变。研究表明，在与携带BRCA1/2或ATM基因突变的患者对照组治疗相比，奥拉帕尼延缓了癌症进程。
| 药物 | FDA批准数据 | 批准适应症 | 生物标志物 |
|---|---|---|---|
| 卢卡帕尼 Clovis Oncology |
2020年5月15日 | 接受过雄激素受体导向治疗和紫杉烷化疗、携带有害BRCA突变（生殖系和/或体细胞）相关转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的成人患者。 | BRCA1, BRCA2（生殖系或体细胞） |
| 奥拉帕尼 阿斯利康 |
2020年5月19日 | 携带有害或疑似有害生殖系或体细胞HRR基因突变转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的成人患者，这些患者在之前使用恩杂鲁胺或阿比特龙进行的治疗中有所进展。 | BRCA1或BRCA2中存在生殖系突变或以下体细胞突变： ATM, BRCA1, BRCA2, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK2, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L |
用于治疗前列腺癌的PARPi的最近发展情况
作为上文所讨论的初步PROfound试验结果的后续工作，（2020年）9月发表的生存分析显示，癌症进程的延缓与mCRPC患者的总体生存率显著提高有关，这些患者携带的肿瘤至少在BRCA1、BRCA2或ATM中有一个突变。因此，PROfound研究表明，奥拉帕尼不仅降低了疾病进展的风险，还延长了生存期。
这些发现可能会改变患有转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的患者的治疗范式，这些患者根据其BRCA1、BRCA2或ATM状态可以分为不同等级。总体而言，这一精准医学研究进一步证实了以下观点：根据经过验证的生物标志物将患者分为不同等级，可以使患者达到显著的治疗效果。
正在进行的用于治疗前列腺癌的PARPi临床试验
以下用于治疗mCRPC的PARPi临床试验正在进行，其中包括：
- PROpel [奥拉帕尼]：该试验为III期试验，预计于2021年得出首批数据。该研究中将奥拉帕尼作为一线药物，在基因未经选择的mCRPC患者人群中，联合阿比特龙以及单独使用阿比特龙进行测试。
- TALAPRO- 1 [他拉唑帕尼]：该试验为开放、II期试验，旨在评价他拉唑帕尼对存在DDR变异并已接受1–2种化疗方案（≥1紫杉烷化疗）治疗转移性癌症且在≥1种新型激素疗法中有所进展的mCRPC患者中的疗效。根据线上ASCO 2020会议提供的初步数据，在DDR缺陷人群中对86例患者的疗效反应进行了评估，总缓解率为26.7%，其中在携带BRCA1/2突变的患者中，确认的ORR为40.5%，携带BRCA2 突变的患者中，确认的ORR为40.5%。
- TRITON3 [卢卡帕尼]：这是一项开放标签期、III期试验，该试验中将卢卡帕尼与医师选择的标准化疗方案[阿比特龙(Zytiga)、恩杂鲁胺(Xtandi)或多西他赛]在患有与HRR基因缺陷有关的mCRPC患者中的疗效进行比较。所有患者接受过雄激素受体导向治疗，但是既往未接受过化疗，显示有所进展。
- MAGNITUDE [尼拉帕尼]：这是一项III期试验，旨在评价尼拉帕尼联合阿比特龙以及泼尼松在患有mCRPC的成人中的疗效。这一量级研究与正在进行的GALAHADII期研究进行比较，在更为广泛的mCRPC患者人群中对尼拉帕尼的疗效进行评估，而后一研究是对患有mCRPC并具有DNA修复缺陷，在接受紫杉烷化疗和雄激素受体导向治疗后出现疾病进展的患者，使用尼拉帕尼的疗效进行评估。GALAHAD得出的初步数据表明，在BRCA患者中，完全缓解率(ORR)为41%，其中客观缓解率的中位持续时间为5.5个月。BRCA患者中无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为8.2个月和12.6个月。此外，QUEST是尼拉帕尼组合疗法的Ib/II期研究，用于治疗mCRPC，这项研究同样正在进行中。
PARPi用于治疗前列腺癌所面临的挑战
即使当前获得批准，为了使PARPi得到最佳使用来治疗mCRPC，仍需克服多项挑战。其中包括：
- 解决检测HRR基因缺陷的诊断测试相关的问题。
- 更好地了解与特异性突变相关的不同PARPi的疗效，这将能够使PARPi更好地针对治疗特定患者人群。
- 更好地了解PARPi中生殖系与体细胞突变的差异。
- 更好地了解PARPi获得耐药性，并探索其他非PARPi治疗策略。
- 确定使用PARPi作为单药治疗以及结合其他药物一同使用的基本原理。
结论
PARP抑制剂是用于治疗前列腺癌的令人振奋的新型精准疗法，最近已经获得了两项FDA对mCRPC适应症的批准。通过最近获得的补充数据，PARPi用于治疗mCRPC的优势变得越来越明确，但是仍有多项挑战需要克服，从而根据患者特异性基因组图谱，使尽可能多的患者接受正确的PARPi治疗。
