对癌症治疗产生耐药性是患者所面临的一个重大问题。这一问题已被确定是限制获得更大治疗成功的主要因素。
造成这一问题的原因是多方面的，但是对于克服耐药性和确定耐药癌症靶点，其中一条途径是利用具有癌症耐药性的体内细胞来源异种移植（CDX）模型。
在本文中，我们将探讨这些模型如何帮助研究人员更好地理解耐药机制，并支持联合治疗或下一代癌症治疗的开发。
癌症耐药性问题
癌症是一种高动态疾病，导致耐药性产生的决定因素多种多样。虽然治疗策略确实减少了耐药性产生的后果，但是仍然迫切需要采用更多方法来对抗耐药性。
例如，存在EGFR激活突变（即外显子19激酶结构域缺失）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者通常会对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）产生耐药性。这通常会导致在使用第一代或第二代EGFR TKI进行治疗一年后出现疾病进展。
尽管这促进了多代EGFR TKI的开发，但是耐药性依然能够影响第三代TKI。复发患者经常会发生继发性EGFR突变（T790M），这一突变抑制了TKI与EGFR的结合。相比之下，PIK3CA（一种下游信号脂质激酶）突变导致的复发率低于5%。
在面临着这些挑战的同时，研究人员通过研究产生耐药性的背后机制，开发和检测了探索耐药癌症弱点的治疗策略，又一次取得了巨大进展。在下文中，我们将解释为什么具有癌症耐药性的体内模型为临床前疗效检测提供了一个强大的平台。
临床前疗效检测用体内耐药模型的选项
在选择体内耐药模型之前，研究人员应考虑最适合其研究目标的异种移植类型。
正如上一篇博客所述，人源异种移植（PDX）模型对于研究癌症耐药性非常有用，因为这些模型贴切地概括了患者肿瘤的表型和遗传特征，并且具有临床相关的肿瘤微环境。研究人员可以使用具有已知耐药性的PDX，或者，可以通过基因工程或反复进行体外治疗挑战来诱导耐药性。
同样，CDX也非常适合用于开发重要的体内耐药模型。例如，通过在体外选择的基础上建立耐药细胞系，开发了第一代EGFR-TKI耐药模型。然后，使用这些细胞建立了CDX体内耐药模型。
具体来说，使用浓度递增的厄洛替尼或吉非替尼，对HCC827（NSCLC EGFR酪氨酸激酶缺失）细胞系进行反复挑战，从而获得两种耐药细胞系（HCC827-ER1和HCC827-GR1）。
对这些新细胞系进行的特性鉴定表明，与亲本HCC827细胞相比，其c-MET拷贝数和Axl表达量均有所增加。通过将HCC827-ER1细胞系皮下植入裸鼠（MF1–nu/nu），证实了耐药性的体内验证。
在图1中可以看出，厄洛替尼在抑制“野生型”细胞中肿瘤生长方面的效果显著（黄色图），但是在阻止HCC827-ER1 CDX生长方面的效果不佳（蓝色图）。
图1：HCC827-ER1耐药细胞系的体内验证来源：冠科生物“HCC827 NSCLC细胞系来源异种移植模型”
一项体内联合治疗证实，c-MET扩增是导致HCC827-ER1耐药的机制。一些关于耐药性机制和/或新候选药物的已发表研究（例如，此处和此处）使用了该细胞系。
在体内耐药模型的支持下获FDA授予批准
Rybrevant是首个经FDA批准用于对存在EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者进行靶向治疗的药物。该药物为患者提供了一种对抗耐药性的新选择。支持批准该药物的证据包包含的关键体内耐药模型如下所示。
Janssen Research and Development的研究人员检测了新型双特异性抗体（JNJ-61186372 [Rybrevant]）对EGFR-TKI耐药肺肿瘤的疗效。
研究人员发现，该抗体能够有效地结合EGFR和c-MET（与预期结果一致），并且在NSCLC肿瘤模型（包括HCC827-ER1）中进行的治疗实现了肿瘤消退。但是与此同时，研究人员也报告了一些NSCLC肿瘤模型继续生长的情况，表明存在耐药性。
在一项后续研究中，研究人员试图使用蛋白质组学来分析体内信号变化，这些信号变化发生在NSCLC肿瘤模型（包括HCC827-ER1）的奥希替尼和JNJ-61186372耐药肿瘤中。这种新方法使研究人员能够确定酪氨酸磷酸化信号重连是一种耐药性机制。研究人员指出，如果使用的是体外分析的细胞群平均值，则不可能实现这一发现。
结论
目前，癌症耐药性依然是肿瘤学的一项重大挑战。通过利用耐药模型（例如，HCC827-ER细胞系），临床前研究可以发现新耐药性机制，并且可以检测新策略和新疗法（包括联合治疗或下一代治疗）。
欲阅读冠科生物关于耐药HCC827的完整申请注释，请点击此处。欲了解关于我们CDX模型的更多信息，请点击此处。
