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博客

癌症治疗中的溶瘤病毒

2018-10-03

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尽管病毒治疗这一概念出现了一段时日,但直至近日才因作为癌症治疗的新方法获得广泛关注。在此,我们会探讨溶瘤病毒如何专门针对肿瘤细胞,以及在临床前肿瘤学研究中的评估效果。

作为癌症治疗的溶瘤病毒

溶瘤病毒能够感染、繁殖并最终溶解癌细胞,这是利用病毒杀死肿瘤细胞的主要原理。另外还有一个原理,用死亡的肿瘤细胞刺激抗肿瘤免疫反应释放抗原。

病毒诱导免疫调节背后的原理其实就是活性领域研究。到目前为止,临床研究表明溶瘤病毒治疗可提高肿瘤浸润淋巴细胞数量,参见晚期黑色素瘤患者试验。

溶瘤病毒的可选性

可选性是溶瘤病毒的一个重要特征,即在保留健康正常细胞中,能够靶向肿瘤细胞。可选繁殖溶瘤病毒在基因缺失的情况下经过改造,正常细胞必需要存活下来,但肿瘤细胞可有可无。

由于在肿瘤细胞内部可利用病毒补偿原理,这种溶瘤病毒的减毒形式意味着在肿瘤细胞中可持续繁殖。

例如,T-VEC (Imlygic™)是FDA第一个也是惟一认可的溶瘤病毒,用缺失的ICP34.5基因(神经毒性因子)改造疱疹病毒。ICP34.5抑制正常细胞的抗病毒反应通路,但这些通路在肿瘤细胞中通常会遭到破坏。因此,在没有ICP34.5的情况下,正常细胞通过抗病毒反应自我保护,而肿瘤细胞却没有这种保护。

用GM-CSF诱发免疫反应

T-VEC也要经过改造才能含有人类粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(以下简称GM-CSF)基因。GM-CSF促进树突状细胞(即溶瘤活性部位)在炎症部位积聚,T细胞抗原呈现。在T-VEC中加入GM-CSF导致治疗肿瘤和远端未治疗肿瘤消失,表明是全身性免疫反应。

与之前未“治愈”对照组相比,再植入肿瘤也无法在“治愈”小鼠体内生长。

总之,支持溶瘤病毒治疗诱发适应性抗肿瘤反应。临床试验中正利用T-VEC结合免疫疗法(特别是免疫检查点抑制剂)治疗晚期黑色素瘤。

病毒生长因子(VGF)和胸苷激酶缺失以增强特异性

诸多病毒也借助于胸苷激酶,胸苷激酶对DNA合成来说非常关键,因此细胞分裂必需用胸苷激酶。因为胸苷激酶属于高扩散性质,所以在癌细胞中通常会有过度表现,病毒缺失胸苷激酶基因在癌细胞中可选择性存活。

由于某些病毒生成病毒生长因子(VGF),与表皮生长因子受体(EGFR)结合,营造出有利于病毒繁殖的环境。病毒生长因子(VGF)和胸苷激酶的双重缺失,会进一步增强肿瘤(有活性EGFR/Ras信号)的特异性。

改造溶瘤病毒的潜在障碍

上述方法都存在一定的潜在障碍,缺失肿瘤选择性基因也会降低病毒效力和溶解能力。另一方面,这些减毒病毒还能降低病毒处理人员的致病性风险,并降低动物治疗受体或受试者体内的毒性。

临床前溶瘤病毒效力试验

溶瘤病毒临床前试验用模型种类繁多,每一个所选模型都可用来评估个体特征或终结点。

异种移植模型

为了测量主要终结点的效力,在免疫功能低下的小鼠体内使用标准异种移植模型。选择符合指定研究需要的人体肿瘤模型,对肿瘤生长抑制后病毒治疗进行评估,这样研究人员可在临床可转移环境中试验病毒。

然而,病毒诱发的抗肿瘤免疫反应不能评估免疫功能低下的小鼠。

同基因模型

为了能根据原发性肿瘤生长抑制探索免疫反应,可使用免疫活性同基因模型。在同基因小鼠体内通常要进行研究——其中给一个肿瘤注射病毒,而另一个肿瘤不进行任何治疗。如果未治疗肿瘤和治疗肿瘤均消失,表明是病毒诱导全身性免疫反应。

此外,通过重新深度研究可评估适应性免疫反应。在这种情况下,把肿瘤植入动物体内,接受病毒治疗(通常是在瘤内)。如果肿瘤完全消失,继发性肿瘤可重新植入治愈后的动物体内。如果新肿瘤不再生长,表明是适应性免疫反应。

病毒生物分布

利用病毒标记荧光或荧光素酶,通过小鼠整体活体成像也可评估病毒生物分布。这样客户即可显现病毒迁移至及可繁殖的组织。组织结果中病毒生物分布也可用qPCR或免疫组织化学方法做体外分析。

结论

溶瘤病毒作为癌症治疗药剂,治疗前景非常广阔。这些病毒可选择性杀伤肿瘤,同时利用免疫系统对抗复发性病变。病毒优化和病毒试验是活跃的研究领域,有望提高临床表现。

Topics: Oncology

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