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肥胖,癌症发展和免疫疗法反应

2018-12-13

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肥胖症为何能影响癌症的形成及免疫治疗的反应?请在我们最新的肿瘤学和代谢疾病研究综述中寻找答案。

肥胖症和免疫系统

肥胖症具有炎症代谢状态特征,伴有免疫反应失调。肥胖人群中的炎症细胞因子循环浓度高于瘦人。

对于癌症进展过程中肥胖症对免疫反应的影响,或肥胖症对有效免疫治疗的影响,我们知之甚少。据了解,在2017年的一项研究中,美国40%的新癌症诊断与超重或肥胖相关。这样,肥胖症成为肿瘤学的一个重要研究目标。

肥胖症和结肠癌进展

结肠癌是与肥胖症相关的多种癌症类型之一(近期,我们发布肝癌(HCC),其在肥胖症相关列表中是另一种癌症)。肥胖症如何影响癌症仍存在争议,癌症类型之间可能存在差异。如果我们能阐明肥胖症如何推动癌症进展,即可提供新的药物靶向。

耶鲁大学研究小组对结肠癌进行了研究,其研究结果于今年早些时候发表于《细胞报告》(Cell Reports)。研究小组用植入结肠癌肿瘤或结肠癌遗传模型小鼠来研究高胰岛素血症。这项研究着眼于从肥胖症、糖尿病到结肠癌,胰岛素水平究竟有多高。

研究小组得出结论,高水平胰岛素确实是肥胖症和结肠癌之间的联系。胰岛素驱动葡萄糖摄取,进入肿瘤,形成结肠癌。然后用两种不同的抗糖尿病药物对临床前模型治疗,研究人员发现这两种药物均能降低胰岛素水平,减缓小鼠体内肿瘤的生长。

本项研究提供了关键证据,荷尔蒙环境驱动葡萄糖代谢是对抗肿瘤生长的关键机制。

肥胖症与免疫治疗反应

检查点抑制剂,如抗PD-1和抗CTLA-4,在癌症治疗方面现已取得重大突破,封闭癌症用作逃逸免疫系统的免疫检查点通路。然而,尽管在许多患者中有长期效果,但还有许多人仍对此类药物并无反应。究其原因同时增加反应者人数,是目前免疫肿瘤学研究的关键。从患者反应来看,了解肥胖症是什么角色,也相当重要。

近日,加州大学戴维斯分校(UC Davis)研究人员在《自然医学》(Nature Medicine)杂志发表文章指出,肥胖症对癌症的影响有矛盾之处。这些研究利用动物模型及人类患者观察PD-1抑制剂影响,前景可期。

研究人员发现,检查点抑制剂在肥胖症人群中比在非肥胖症人群中存活率更高。用抗PD-1检查点抑制剂治疗肿瘤肥胖症小鼠,其存活时间明显高于非肥胖对照组小鼠。此外,与非肥胖症患者相比,肥胖症黑色素瘤患者接受检查点抑制剂治疗,临床疗效改善明显。

这是由于肥胖症会增加T细胞老化及PD-1调和T细胞功能障碍,导致肿瘤对检查点封闭的反应更加敏感。在一定程度上,这由瘦素信号驱动。

然而,研究还发现,肥胖症小鼠体内无论是哪种肿瘤类型,肿瘤生长都表现异常活跃。这可能是由于免疫抑制以及直接代谢和激素作用。

这些数据明显表明,肥胖症对癌症的影响有极大矛盾之处。免疫功能紊乱和肿瘤进展加剧,但这与更强的抗肿瘤效果及检查点封闭后的生存密切相关,检查点封闭了肥胖症患者体内活性通路。

结论

由于目前对肥胖症调节免疫治疗反应能力相关研究尚显不足,仍需有更多数据才能表明对针对性用药起关键作用,改善患者预后。需检测性别、饮食类型、个体微生物、治疗时机等因素,才能更好的针对免疫治疗效果,提高反应率。

Topics: CVMD

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