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基因工程或同基因鼠标模型?

2018-05-17

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小鼠模型是临床前肿瘤研究的重要基础,随着对免疫肿瘤学的持续关注,免疫完全模型的应用也在不断增加。两种最广泛使用的免疫疗法研究模型是同源小鼠模型和基因工程小鼠模型(GEMM),哪一个更利于您的研究?

同源小鼠模型

广泛应用于免疫治疗药效研究的模型

迄今为止,临床前免疫肿瘤药理学研究最常用的是同源小鼠模型。这些模型是小鼠肿瘤细胞系的同种异体移植模型,由年老的小鼠自发产生的肿瘤或致癌物诱导产生,植入免疫完全小鼠中。由于相同的宿主细胞系和细胞系株,不会发生肿瘤排斥,从而为评估免疫疗法创建了免疫完全模型。

同源小鼠模型的主要特征是免疫完全,该模型具有完整的小鼠免疫力和综合基质。与其他免疫功能模型相比,它们的使用不断增加的另一个关键因素是其相对简单;同系物具有100%的外显率,并且可以仔细计时皮下注射以同步肿瘤发展和模拟异种移植研究设计。

此外,有大量发表的文献使用这些模型进行免疫疗法测试。这可以用作与新型药物数据进行比较的一个点,有效地使其成为“行业标准”。

同源和联合免疫治疗研究

同源模型在免疫治疗评估中具有重要作用,例如联合研究,特别是使用检查点抑制剂。同源模型组可以被广泛地表征(例如细胞系和肿瘤RNA测序、免疫分型、生物标志物鉴定),并且该数据与来自常见检查点抑制剂(抗PD-1,PD-L1,CTLA-4)的体内药效基准分析结果相结合。

通过大规模筛选,同源模型组也可以用于快速评估免疫疗法和联合治疗方案。

同源小鼠模型的缺陷

与所有模型系统一样,同源模型也有其缺点。由于它们的非同义突变,同系模型通常具有比大多数人类肿瘤显著更高的新抗原负荷。

此外,有限的细胞系意味着某些类型的肿瘤代表性不足,如肺癌。并非所有模型类型或子类型都可用。

基因工程小鼠模型

研究肿瘤进展和药效机制的理想模型

基因工程小鼠模型(GEMM)展示了特定基因在肿瘤发展中的作用。与肿瘤进展和发展密切相关的某些基因被敲除、过表达或突变,能够形成自发性肿瘤。

与同源模型一样,GEMM的关键特征是小鼠免疫完全和全面的小鼠基质。因此这些模型可用于免疫疗法评估。

此外,GEMM还能用于研究肿瘤发展机制,因为肿瘤组织不是移植而是自发产生的。这意味着该模型的肿瘤生长模拟了原发性人类肿瘤的生长,同时伴有严重的免疫抑制和逃避免疫监视等特征。因此,GEMM可用于研究肿瘤进展的过程并评估最利于刺激免疫系统的靶点。

Crownbio收集了大量GEMM,涵盖许多常见的肿瘤,例如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和胰腺癌,与同源模型相比,细胞系数目有限。

基因工程小鼠模型的缺陷

由于GEMM具有多种多样的特征,在具有免疫功能的环境中具有明确的肿瘤疾病分子发病机理,所以GEM模型具有许多优点。

然而,在潜伏期较长的情况下,小鼠将在不同阶段发展成疾病,并且无法达到100%的外显率。因此,GEMM导致体内药理实验非常长,并且在没有滚动招募方法的情况下具有挑战性。这导致了复杂且昂贵的长期研究。

将GEMM来源的同种移植肿瘤作为药理学研究平台

为了克服这个问题,使用GEMM自发性肿瘤的同种移植片段植入免疫完全的同源小鼠中,可以将GEMM的优点与改进方法(操作简单、一致性、稳健生长)相结合。

此外,由于使用强致癌剂且敲除肿瘤抑制剂基因导致癌变,所以GEMM来源的同种移植模型显示出比同源更低的突变负荷。

下一代GEMM

另一种克服GEMM限制的方法是研究下一代模型:

  • 这些模型将以细胞系/组织特异性方式诱导肿瘤发生和发展
  • 最新的技术进步(例如CRISPR / Cas 9基因编辑、RNAi、病毒传递)导致GEMM具有开启和关闭基因的操作。这可以依次或同时破坏多个肿瘤基因或肿瘤抑制基因,从而真正模拟人类疾病发展。

总体而言,与传统GEMM中的肿瘤发展相比,下一代模型缩短了时间。

仍然需要使用人源化模型测试人类特异性药物

GEMM和同源模型的主要缺点是它们的生物学是小鼠,而不是人类。不能检测人类特异性免疫治疗药物,除非有小鼠直系同源物,或者检测药物与小鼠靶点发生交叉反应。

小鼠生物学也与人类显著不同,特别是在使用免疫疗法时,因此使用该平台时需要加以考虑。在测试人类特异性药物时,需要使用人源化或药物靶点的人源化模型。

尽管如此,同源模型和GEMM模型仍然是免疫治疗研究的有用模型。这篇文章展示了如何克服它们的局限性,并开发改进模型以促进免疫疗法评估。

阅览更多:

Li et al. Experimental animal modeling for immuno-oncology. Pharmacol Ther. 2017;173:34-46.

Topics: Oncology

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