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在摄取果糖的恒河猴模型中DGAT2抑制基因并不影响血浆甘油三酯或VLDL载脂蛋白B

2018-06-19

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二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)催化三酰甘油合成的最终反应,并与调节啮齿动物中肝极低密度脂蛋白(VLDL)的产生有关。在默克公司发表的一项新的研究中,McClaren等人利用包括小鼠和非人灵长类动物(NHP)在内的多种转移模型研究DGAT2抑制对脂质代谢和全身代谢的影响, 探索DGAT2作为靶点治疗血脂异常的能力。

抑制甘油三酯合成可以降低血脂异常

Ⅱ型糖尿病患者心血管疾病的风险较高。糖尿病型血脂异常增加了该类患者群体发生动脉粥样硬化的风险,其特征在于血浆甘油三酯(TG)和胰岛素抵抗增加。研究人员猜测,由于下游降低了载脂蛋白B(ApoB)释放,降低了LDL循环颗粒的数量,阻断了TG合成,因此能够治疗血脂异常。

使用DGAT1抑制剂的重大不良事件

TG合成的最后一步由DGAT催化,其中有两种同工酶:DGAT1和DGAT2。目前已经证明啮齿动物中的DGAT1缺失在肥胖和糖尿病表型中具有多种有益效果,主要通过改变脂质吸收和肠降血糖素释放来实现。之前,DGAT1被认为是一个有希望的治疗靶点,直到发现与GI不耐受性有关的显着不良反应。

DGAT2抑制剂的有益作用

与DGAT1的有利敲除效果相反,研究人员发现敲除DGAT2的小鼠出生后不久即死亡。尽管这种围产期表型,Choi等人在啮齿动物中使用抗寡核苷酸(ASO)显示了有益作用,包括肝变性、血浆胰岛素和甘油三酯的减少。与DGAT1一样,这些数据说明DGAT2抑制剂能作为新的研究对象,以开发潜在治疗剂。

DGAT2在临床前模型中的抑制作用:啮齿动物和NHP的差异

研究人员展示了具有DGAT2抑制作用的啮齿动物中强烈的TG改变,这可以有效改变小鼠肥胖模型中的血脂异常。然后,研究人员在一个更相关的NHP模型中观察DGAT2抑制,以充分评估DGAT2作为靶点治疗血脂异常的能力。

研究人员证明,用果糖短期喂养的恒河猴灵长类动物模型对已知的影响VLDL-TG分泌的操作反应良好。连续三天喂养恒河猴果糖改变了动物的代谢状态,包括胰岛素升高,TG和VLDL ApoB合成。

Newly synthesized TG 54:3 in Rhesus after 3 Days of Fructose Treatment
McLaren et al. Cell Metab 2018;27(6):1236-1248.e6

Lomipatide(FDA批准用于治疗家族性低胆固醇血症并改善代谢功能的MTP抑制剂)的应用显示:TG的降低与人类观察到的降低相似。该恒河猴模型中MTP抑制的再次提示表明该模型可以灵敏检测到TG和VLDL ApoB合成的显着变化,并可作为评估DGAT2抑制作用的可靠模型。

Reduction of Plasma Concentration of TG 54:3 Labeled with [2H5] Glycerol
over the 4-Hour Period after a Single Dose of MTP Inhibitor

McLaren et al. Cell Metab 2018;27(6):1236-1248.e6

DGAT2抑制在该NHP模型中无效

实验结果显示,该方法能有效的从体外实验转移到体内实验。然而,研究人员表明,DGAT2的长时间敲除(与啮齿动物研究类似)并未导致恒河猴血浆TG的显着降低,突出了物种与DGAT2的作用差异。这些结果使得研究人员质疑选择性抑制DGAT2是否能够治疗血脂异常。

Topics: CVMD

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