免疫疗法的临床前药效评估需要免疫健全小鼠模型，其中多种小鼠模型可用于药效实验。在这篇文章中，我们将介绍同源模型，基因工程小鼠和同种异体移植模型，以及如何选择最适合您的免疫肿瘤学研究的模型。
免疫健全小鼠模型用于临床前研究
其中主要有三种免疫健全小鼠模型可用于临床前药物研发。每种模型都有其各自的优势和局限性，因此各个模型适用于不同的临床前实验。
三种模型分别为：
- 同源模型，是小鼠肿瘤细胞系的同种异体移植，用于同一品系的小鼠以防肿瘤排斥。
- 基因工程小鼠模型(GEMM)是针对肿瘤基因或肿瘤抑制基因，进行转基因、敲入或敲除的而研发得到。该小鼠模型自发产生肿瘤，模拟在人类疾病中观察到的遗传现象。
- 小鼠肿瘤同种异体移植，自发小鼠肿瘤的同源同种移植，来源于基因工程小鼠或诱发性肿瘤。
在实验研究中，通过对各因素的考虑，选择合适的模型。
根据实验设计选择合适的模型
用GEMM研究肿瘤发生机制
在选择免疫健全小鼠模型时，首先要考虑的是，是否有肿瘤生长。
GEMM是最适用于研究肿瘤生长或验证特定靶点的模型。由于特异性突变而生长出肿瘤，说明已知的突变遗传特征存在明显的疾病分子发病机理。通过多年的研究，得到了背景清晰的模型，并提供了历史比较数据。GEMM小鼠的其他特征包括肿瘤基质和重现患者肿瘤定位。
由于自发性肿瘤发展的一系列问题（例如肿瘤不同步，潜伏期长等），GEMM不适合药效实验。同源模型或小鼠肿瘤同种移植更适合用于药效实验。
以上两种模型都可以建立皮下模型或原位模型，便于研究肿瘤疾病。
同源和小鼠肿瘤同种移植的药效实验
同源模型应用于免疫治疗评估
同源模型广泛应用于免疫治疗。为免疫治疗提供了一个方便、强大、可重复的平台，以及大量的历史和基准数据。可以进行有效的药效实验。同源模型对联合免疫疗法评估和高通量测试非常有用。但该模型的缺点主要有：原始疾病的潜在基因漂移、模型数量有限，因此可能无法满足所有癌症类型。
小鼠肿瘤同种移植用于特异性靶向治疗
小鼠肿瘤同种移植是将GEMM与同系物相结合以用于药效实验或遗传特征的研究。这些模型将GEMM自发性肿瘤植入同种小鼠中，进行扩增和生长。从而产生了类似于患者来源的异种移植物（PDX）小鼠模型，该模型有高度可重现和很高的成功率，可以进行更大规模的免疫疗法评估。
与同源模型相比，小鼠肿瘤同种移植模型更复杂，可能使得数据分析变得复杂。因此在进行简单的联合药效研究时一般选择同源模型。
当进行靶向治疗或同源模型中不包含的癌症类型时，需要小鼠肿瘤同种移植模型。
其他影响模型选择的因素
除了需考虑实验结果，在模型选择中还需考虑其他因素。
肿瘤基质
当选择临床前模型时，主要考的因素的是与人类疾病的相关性，例如肿瘤基质。GEMM自发性肿瘤重现了人类肿瘤的状态，因此有肿瘤微环境，还有肿瘤基质和免疫细胞。
由于从GEMM移植得到小鼠肿瘤同种移植物，它们保留了一些基质元素。肿瘤也具有3D、复杂的结构和异质性，这是同源模型所没有的。
肿瘤突变负荷
在检查肿瘤突变负荷时，肿瘤同种移植模型比同源模型更接近人类疾病。由于小鼠肿瘤同种移植模型是自发肿瘤，所以具有较低的突变负荷，与细胞系相比，肿瘤同种移植模型传代较少。
同源模型的突变负荷较高。因此有大量免疫应答，免疫检查点抑制剂对同源模型也很有效。
这些因素说明，可以先使用同源模型，然后使用小鼠肿瘤同种移植模型进行药效实验。首先，测试一种对同源模型有良好响应的新药物。然后转向与人类疾病更接近的肿瘤同种移植模型，进行更严格的药效评估。
生物荧光成像技术
如果您正在通过荧光成像对新型药物进行评估，那么同源模型是一个很好的选择。生物荧光成像（BLI）为临床前药物研发带来许多优势，可以在动物存活时监测肿瘤状况、无创、有多个时间点。 BLI还可以帮助监测肿瘤生长率，以及优化随机分组。
灵活全面的药物研发项目
使用多种免疫健全模型，可以设计灵活全面的药物研发项目。不同的临床前模型可满足研发过程中不同的需求。GEMM可用于研究肿瘤发生机制。同源模型可用于需要高重复性和通量的研究，小鼠肿瘤同种移植模型在药效研究中更接近临床实验。
