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Muprime 模型

2018-07-03

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小鼠肿瘤同种移植物是具有GEMM优势的,并且和同源模型一样操作简便的免疫治疗药效评估平台。在这篇文章中,我们将讨论这些模型为什么是更具转化性的临床前药理学模型。

同源模型:最常用的模型

同源模型通常是临床前药效试验的首选。模型建立简单快捷,是高效的新型免疫治疗评估平台。

然而,可用的同源模型数量有限,并非涵盖所有癌症类型。由于同源模型来源于肿瘤细胞系,因此可能有原始疾病的遗传漂移,也可能不表达人类疾病的特定突变/融合。

如果您没有找到合适的同源模型,怎么办? 您可以使用GEMM(基因工程小鼠)。GEMM通过敲入或敲除致癌基因或肿瘤抑制因子,研发更好的人类肿瘤模型。提供了广泛的、特征明确的、发病机制清晰的模型。

GEMM:不适合药效实验

如果您正在研究肿瘤发生机制或验证特定靶点的功能,那么GEMM是最合适的选择。但GEMM不适合评估药效。

GEMM不适合体内药理学研究的主要因素包括:

  • 肿瘤潜伏期长达一年,需要大量研究人员,长期记录肿瘤生长情况。在药效评估时,治疗时间以及读数也有困难
  • 肿瘤发展与疾病发展不同步
  • 没有达到100%的外显率

这些因素使得GEMM不适用于药效评估实验。我们需要一个可以结合GEMM优势且像同源模型一样操作简便的平台,以填补目前免疫肿瘤学模型的空白。

小鼠肿瘤同种移植满足这些需求。

同种移植与GEMM

小鼠肿瘤同种移植提供了一个有效的体内药理学模型系统,包括特定的肿瘤类型和同源模型中没有的靶点。

小鼠肿瘤同种移植模型由GEMM和致癌物诱导形成,在相同品系的小鼠上移植同种移植物。肿瘤不适应体外生长并与原始肿瘤的组织病理学和遗传特征相似。这意味着小鼠肿瘤同种移植模型包括各种分化表型和具有致癌驱动因子的临床相关疾病途径。小鼠肿瘤同种移植模型涵盖了同源模型中不包含的癌症类型和靶标。

使用这些模型的方法与同源模型相似,其中一组模型用于大规模、可重复的药效研究。这些模型可以实现肿瘤同步生长,结合了GEMM和同源模型的优势,可以进行高效的药效研究。

自定义同种移植模型

目前已经在使用小鼠肿瘤同种移植模型,如胰腺导管腺癌(PDAC)。PDAC有高水平的KRAS突变,通常与p53突变相结合,但是对标准治疗方案反应不佳,单药免疫疗法在临床上无效,联合免疫疗法需要进一步研究。为了取得进一步研究成果,需要适当的具有免疫能力的临床前模型。

与临床患者相比,PDAC的Pan02同源模型缺乏突变谱,因此缺乏临床意义。KPC GEMM包含致癌KRAS和肿瘤抑制因子Trp53突变。该模型概括了PDAC的发展,并与其他GEMM一起在PDAC临床前研究中发挥了关键作用。 但是, GEMM不适用于药效测试平台。

因此,从KPC GEMM开发了小鼠肿瘤同种移植PDAC模型。该模型保留了相似的GEMM和人类PDAC的形态学。

在此基础上,该模型被用于联合免疫药效实验,包括定向靶点制剂。

提高转移相关性

除了提供同源模型中缺少的模型外,小鼠肿瘤同种移植物还可以提高转移相关性。小鼠肿瘤同种移植物保留了原始小鼠肿瘤组织和分子病理学,与同源模型和相关肿瘤基质相比具有更多的肿瘤结构和异质性。

与同源模型相比,小鼠肿瘤同种异体移植模型有更低的肿瘤突变负荷(虽然仍高于人类疾病),与人类疾病更相似。

与同源模型相比,小鼠肿瘤同种移植物提供了与人类疾病相关的更多灵活、全面的药物研发设计平台。

Topics: Oncology

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