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从发病机制到NAFLD / NASH治疗

2018-07-31

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非酒精性脂肪肝炎(NASH)是2018年的一大热门话题,其中第一批已批治疗方案正在有条不紊地进行之中,第一个国际非酒精性脂肪肝炎(NASH)日也推动了人们对这种疾病的全面认识。通过这一基本的快速指南,可以更多地了解非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的进展、诊断和治疗。

何为非酒精性脂肪肝炎(NASH)

众所周知,糖尿病和肥胖症是当下的大众健康话题,但是非酒精性脂肪肝炎(NASH)这一病症还鲜为人知。然而,预计在2020年之前,非酒精性脂肪肝炎(NASH)会成为美国肝脏移植的头号病因,这一病症的日益增加与肥胖症和2型糖尿病不无关系

对于非酒精性脂肪肝炎(NASH),其主要话题是这种疾病“无声无息”,在病情晚期或病情恶化之前患者不会有任何症状。这就意味着非酒精性脂肪肝炎(NASH)尚无法准确确诊,依然是个未知数。

非酒精性脂肪肝炎(NASH)的进展情况

非酒精性脂肪肝炎(NASH)的主要特征是肝脏脂肪堆积,同时伴有肝炎和肝损伤。这些因素具有可逆性,但是病情严重时会向肝硬化方面发展,肝硬化具有不可逆性。

非酒精性脂肪肝炎(NASH)是慢性疾病,自然形成过程很长,发展到肝硬化这一过程要用多年的时间。随着病情的发展,疲劳、体重减轻和虚弱等症状随之出现,肝硬化最终会造成体液潴留、肌肉萎缩、肠道出血和肝功能衰竭等。到了晚期,惟一的“治疗方案”只能是肝移植。

非酒精性脂肪肝炎(NASH)病因

非酒精性脂肪肝炎(NASH)的致病因素很多。 风险因素 包括:

  • 新陈代谢综合征
  • 高血压
  • 心脏病
  • 超重或肥胖
  • 2型糖尿病
  • 抗胰岛素性
  • 高血脂。

卡路里摄入过量并缺乏锻炼,是导致非酒精性脂肪肝炎(NASH)高风险的生活因素。在非酒精性脂肪肝炎(NASH)多方面形成过程中, 炎症也起到推波助澜的作用。

如何确诊非酒精性脂肪肝炎(NASH)?

非酒精性脂肪肝炎(NASH)最基本的后果,一般是肝酶升高(如ALT或AST),通过常规医学试验或其它疾病检查时通常都能发现。肝酶升高的其它原因,需在非酒精性脂肪肝炎(NASH)得到证实(例如药物治疗、病毒性肝炎,或者过度饮酒)之前进行确定。

下一步诊断包括无创超声成像,证实肝脏脂肪堆积。然而,对于证实非酒精性脂肪肝炎(NASH)诊断,美国食品及药物管理局(FDA)惟一批准的方法是肝穿刺活组织检查。

组织活检后评估的主要组织结构指标如下:

  • 脂肪变性
  • 肝细胞气球样变
  • 炎症
  • 肝纤维化

综合前三种指标,得出 非酒精性脂肪性肝病( NAFLD )活动评分(NAS),表明疾病的严重程度,可用于评估 组织结构的病理变化

目前,尚未有无创扫描或验血能提供相同的详细信息,或者用于替代肝活检。

非酒精性脂肪肝炎(NASH)无创诊断工具

然而,还有一批新的非酒精性脂肪肝炎(NASH)无创诊断工具正在研发之中,或者正在临床试验使用过程中。

磁共振成像-质子密度脂肪含量(MRI-PDFF)

利用无创磁共振成像技术,磁共振成像-质子密度脂肪含量(MRI-PDFF) 可以准确无误地为脂肪肝提供有效指标。Madrigal在最新的 第二期研究 中首次采用了这一技术进行试验,利用治疗36周后非酒精性脂肪肝炎(NASH)组织结构结果(通过肝活检结果),证明肝脂肪改善12周(通过无创磁共振成像-质子密度脂肪含量)之间存在正相关性。

新陈代谢组学

OWL开发了一种基于无创新陈代谢组学的分析方法,这是第一个确定脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的体外试验。试验利用患者血清样本,在临床试验中进行使用/评估,这样有助于对患者群体分层并在大型研究群体验证随机性。

超声波检查

为了避免肝活检,无创超声是另一种正在使用的技术。非人灵长类(NHP)临床前研究利用 超声检查确定脂肪肝,平均回波强度表明肥胖动物与对照组动物之间有显著差异。

将这些新方法与黄金标准指标(例如ALT含量和AST含量)相结合,为病情早期诊断或病情进展情况提供良好的无创工具,减少长期慢性疾病生命周期中所需的肝活检数量。

非酒精性脂肪肝炎(NASH)如何治疗?

目前,非酒精性脂肪肝炎(NASH)的治疗方案尚未得到批准,治疗标准基本上就是改变生活习惯,例如多锻炼、减肥、改善饮食和戒酒。不过,未有证据表明改变生活方式可以防止病情恶化。

最近,我们回顾了非酒精性脂肪肝炎(NASH)第三期药物研发过程的主要参与者,在此进行简要概述。

公司 代理和MOA 阶段 试验 指定FDA 患者招募 主要疗效目的 预计完成日期
Genfit公司 Elafibranor双重激活受体α/γ显效药 III RESOLVE-IT 加速进展 从显著(F2)至晚期(F3) 肝纤维化的非酒精性脂肪肝炎(NASH)患者 经过72周的治疗之后,非酒精性脂肪肝炎(NASH)消退,肝纤维化未出现恶化的现象 主体完成:2021年12月
Intercept公司 奥贝胆酸
FXR显效药 III REGENERATE再生 突破性疗法 从显著(F2)至晚期(F3) 肝纤维化的非酒精性脂肪肝炎(NASH)患者 经过18个月的治疗之后,非酒精性脂肪肝炎(NASH)消退,肝纤维化未出现恶化的现象

至少在一个阶段内肝纤维化得到改善,且非酒精性脂肪肝炎(NASH)未出现恶化的现象
主体完成:2019年
研究完成:2022年
瑞士诺华公司(Novartis)/美国艾尔建(Allergan)公司 Cenicriviroc
CCR2/CCR5 inhibitor III AURORA 加速进展 从显著(F2)至晚期(F3)肝纤维化的非酒精性脂肪肝炎(NASH)患者 经过12个月的治疗之后,至少在一个阶段内肝纤维化得到改善,且非酒精性脂肪肝炎(NASH)未出现恶化现象 主体完成:2019年7月
研究完成:2024年7月

在非酒精性脂肪肝炎(NASH)药物研发中存在一个重大缺陷,即延长了病情的时间线。慢性疾病自然史会导致长期疾病的“坐等”时间线,即便治疗方法非常有效,经过很多年之后效果也不会明显。

目前,在第三期药物试验阶段中,许多研究人员正在密切注意Intercept的数据。这项试验,其主要研究完成时间(2022年)最早,疗效目的也最有趣——无论是非酒精性脂肪肝炎(NASH)消退还是肝纤维化改善方案都要看药物审批(与其它试验相比,在两个疗效目的中,其它试验只研究其中一个)。

总结

随着逐渐对非酒精性脂肪肝炎(NASH)的意识不断加强,对无创诊断工具的研究也越来越多,首批通过审批的治疗方案也在缓慢推进。有了这些进展,对患者的护理和生活质量可得以改善,同时改善公共卫生问题的管理。

Topics: CVMD

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