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为什么前列腺癌临床前模型难以发展?

2018-09-12

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前列腺癌极难进行临床前研究建模。为什么前列腺癌建模具有挑战性?研究人员如何才能得出临床相关的结果?

前列腺癌发病机制较为复杂

前列腺癌自身的发病机理较为复杂,这是建模过程中的主要难点之一。前列腺癌是多阶段进行性疾病,其多个演变阶段具有不同的分子特征、药物反应和耐药机制。

前列腺肿瘤的两个阶段

首先,前列腺癌主要分两个阶段:去势敏感性与去势 ,这两个阶段可以是转移性,也可以是非转移性。换句话说,评估一种药剂可能需要多个模型。该疾病有两个阶段,因此愈加复杂。

在这个亚型中还有另一种广泛的疾病:一些患者的前列腺特异抗原(PSA)升高导致病情恶化,另一些患者因为依赖雄激素导致转移。因此,如果想开发一种激素靶向药物并在对雄激素有依赖性的模型上进行测试,那么需要许多特殊模型。

评估多个分子靶点

研究需要针对不同的临床相关的分子特征。在前列腺癌初发期,在TMPRSS2-ERG之间会发生PTEN基因失活和体基因融合等遗传事件。随着病情的进展,可以观察到ERK/MAPK通路突变,在转移过程中会出现EZH2过表达。

所有的特征都要针对疾病建模,以便了解影响治疗反应的机制。

多种耐药机制

下面谈一下晚期抗病机制。恩扎鲁他胺和阿比特龙之类的新型激素药剂的出现,为转移性CRPC提供了新的治疗方案。但是约有25%的患者对这些药剂有耐药性,而其他人可能逐渐形成耐药性。

由于有多种抗病机理,这些药剂具有某些独特的抗病机理,而其它抗病机理则与病情进展有很大关联。可用雄性激素受体依赖和独立机理进行分离,这再次说明各组需要不同的治疗方案,也需要不同的临床前模型。

这也意味着综合治疗是一种治疗发展方向,也可用于其它癌症治疗方案。因此进一步增加了临床前前列腺癌研究的复杂性。

目前临床前前列腺癌模型

目前已有一些有效的异种移植肿瘤模型应用于前列腺癌研究。但是,尽管我们对前列腺癌有了新的认识,但靶向蛋白/通路、抗病机理及疾病异质性方便,现有前列腺癌模型还需提高多样性。

多数前列腺癌相关研究用了以下3种前列腺癌细胞:PC-3、DU-145和LNCaP。在PubMed中,LNCaP曾在7,000多份出版物中被引用。

然而,这3种细胞株/模型都有自己的局限性:DU 145和PC-3不能解释PSA,LNCaP有一个突变雄性激素受体(尽管功能尚未完全消退)。尽管这3种细胞株及其它前列腺癌细胞株在体外和验证研究中具有良好的药理特性,但生物学特性在体内研究中还很不足。

用于异种移植的细胞株不足

这些方法不能准确模拟从局部到晚期疾病的临床进展及一系列治疗的抗病机理。前列腺癌较为复杂,部分原因是由于“传统”细胞株异种移植物的固有性质。由于异种移植物多年来适应了培养皿的生长环境,因此从原发病中分离出来,与模型选择关系不再那么紧密。

何为患者源性异种移植物?

患者源性异种移植物(PDX),直接从患者肿瘤提取,从未在体外生长,被称为更佳预测性临床前选择。患者源性异种移植物可以获得更多患者异质性,并更好地反映临床表型和基因型,为细胞株源性异种移植物提供一种替代方法。

然而,由于形成和恶化的问题,由前列腺癌形成的PDX比其它适用症状更难对付。前列腺癌PDX的形成耗时费力,而且发病率低。

模型正在构建中,但是对于其它癌症来说,前列腺癌要少的多。

临床前前列腺癌下一步研究什么?

通过全面了解前列腺癌的复杂性,患者源性模型加之新技术(类器官)会继续提供更多与患者相关的研究方式。随着对前列腺癌的不断了解,我们需要进一步开发这些模型,以便提供更多的资源,更好地治疗人类的疑难杂症。

这能帮助研发更多治疗前列腺癌的制剂,有望为患者提供更多治疗方案。

Topics: Oncology

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