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博客

胰腺癌研究中的挑战与机遇

2019-02-28

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了解更多关于胰腺癌——胰腺癌的致病因素、诊断、治疗以及目前对这一知之甚少的疾病的最新研究成果。

什么是胰腺癌(PDAC)?

胰腺导管腺癌(Pancreatic Adenocarcinoma, PDAC)是一种致命的疾病,患者预后不佳,且其发病率在不断上升。目前,PDAC是美国第四大最常见的癌症致死类型,预计到2030年将升至第二位。

胰腺癌有向淋巴系统和远处器官转移的倾向,约60%的患者为胰腺癌晚期。临床诊断发现时已发生转移,再加上缺乏有效的治疗手段,导致胰腺癌的死亡率非常高。

有效治疗胰腺癌的传统治疗方法非常少,而且目前也没有经过批准的免疫疗法。仅有的几例胰腺癌免疫治疗成功的案例也具有多方面的影响因素。然而,大多数胰腺癌患者都受到免疫抑制肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)的影响,且缺乏相关的新抗原来刺激免疫反应的发生。

在传统的治疗方案下,胰腺癌患者的总体生存率均小于一年,生存率长达5年的仅为6%左右。这使得胰腺癌患者的不良预后在所有癌症类型中排在最前,而在过去的30年里,临床治疗的效果并没有在真正意义上得到改善。

显然,我们需要继续发展我们的研究方法,以更好地了解与PDAC相关的致病因素及其生物学原理,并研发新的治疗方法。

胰腺癌的致病因素包括哪些?

胰腺癌多发于老年人。新诊断为胰腺癌的患者中有90%年龄在55岁以上,其中多数患者都是在70到80多岁时发病。且胰腺癌在男性中发病比例也比女性高。

有家族病史的患者更容易患PDAC,与无家族病史的患者相比,有家族病史患者的患病风险至少增加了80%。另外,还有一些其他的致病因素现也已经被确定,包括BRAC2和PALB突变、吸烟、肥胖和糖尿病。过量饮酒可导致慢性胰腺炎,而这已经是一个已知的PDAC患病因素。

胰腺癌的发病机制

通常,胰腺癌发生在一系列的突变之后,从正常的粘膜,到癌前病变,最终发展为侵袭性恶性肿瘤。

三个最典型的病变包括:

  • 胰腺腺管内上皮瘤(Pancreatic Intraepithelial Neoplasia, PanIN)。
  • 胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm, IPMN)
  • 液囊性肿瘤 (Mucinous Cystic Neoplasm, MCN)。

PanIN是PDAC最常见的癌前病变。对病人PanIN离体组织的分子研究表明,其病变与PDAC具有相同的遗传突变。以往的PanIN组织学特征也反映了癌变组织中发生了突变积累。

病程早期的PanIN病变会发生KRAS突变且端粒缩短,而病程晚期的PanIN和PDAC的组织表现为p16、p53、CDNK27和SMAD4突变,且KRAS突变率较高。

胰腺癌的研究进展
Pancreatic Cancer Progression

在PDAC发展过程中发现NOTCH和sonic hedgehog信号通路均发生异常。遗传分析显示,PDAC中有32个基因反复突变,可分为四种不同的亚型:鳞状细胞癌、胰腺祖细胞癌、免疫原性癌和异常分化的内外分泌系统癌。

希望对这些不同亚型的深入研究,将有助于基于个体肿瘤生物学的靶向治疗的发展。

大多数胰腺癌肿瘤都表达雄激素受体(Androgen Receptors, AR),AR受体多年来一直是胰腺癌方面深入研究的课题。虽然在一些胰腺癌体外和体内的临床前模型中,阻断AR受体能抑制细胞增殖,但目前还没有证据表明AR受体具有提高临床预后或帮助治疗胰腺癌的价值。

胰腺癌的治疗方法?

癌症病程程度对胰腺癌患者的预后有重要的影响。通常,胰腺癌都是到晚期才被检查出来,因此只有20%左右的病人在确诊后可以进行手术切除。这些接受过手术的患者,约有20%可将生存率延长至5年,而没有接受手术的患者,平均生存率不到一年。

辅助治疗

辅助治疗——即术后化疗或放疗,在一定程度上可改善患者的生存率。CONKO-001研究比较了手术后使用辅助药物吉西他滨和没有使用任何辅助药物的患者的平均无病生存率。研究结果显示,生存期从平均6.7个月提高到13.4个月。另外,5年生存率也从10.4%提高为20.7%。但是化疗仅仅将平均生存期从20个月提高到了23个月。

手术后联合化疗的治疗效果更好一些。在一项比较mFOLFRONIX(奥沙利铂、伊立替康和亮氨酸联合治疗)和单剂吉西他滨治疗的trial试验中,联合治疗显著提高了无病生存期(21.6个月vs 12.8个月)和总体生存期(54.4个月vs 35个月)。

然而,mFOLFRONIX联合治疗增加了并发症的风险。目前,该方案仅适用于某些头部、身体和胰腺尾部的癌症患者。其余患者选择给予吉西他滨和卡培他滨的联合治疗。

转移性肿瘤

在治疗转移性癌症病患时,采用姑息性化疗时通常在mFOLFRONIX联合治疗时再增加5-氟尿嘧啶给药。临床试验表明,上述给药方案与吉西他滨治疗相比总生存率从6.8个月提高到11.1个月。尽管联合给药会增加不良反应,但仍然会建议转移性癌症病患尝试这种给药方案。

新型辅助治疗——即在手术切除前进行化疗或放疗,已经在其他类型的癌症,如结直肠癌和食管癌中取得了一些成功。在这些病例中,新型辅助治疗可阻止微转移并促进原发肿瘤缩小,改善手术后的预后。

然而,胰腺癌的治疗结果好坏参半。化疗和放疗已被证明会导致胰腺纤维化,这会增加术后并发症。目前正在进行一系列3期试验,以评估新型辅助治疗作为PDAC治疗方案的适用性。

PDAC治疗的进一步研究

目前,对于PDAC几乎没有有效的传统治疗方法,而且这些方法也不能显著改善疾病的预后。胰腺癌仍然迫切的需要一种系统治疗方法。

新型疗法的发展,如溶瘤病毒疗法和免疫疗法,都需要有稳定的模型才能够让我们深入研究胰腺癌肿瘤的微环境。

研究表明,肿瘤浸润抑制巨噬细胞(TAM)和B细胞的升高导致了T细胞浸润和活化受阻,同时还会促进纤维化的发生。目前在临床上PD-1、PD-L1或CTLA-4靶点的免疫疗法还不能有效的治疗胰腺癌。

过继性细胞治疗采用肿瘤抗原特异性T细胞,在恶性黑色素瘤中取得了初步成功。20世纪90年代,随着转基因技术的发展,将嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptors, CARs)转接到T细胞上,使得抗原特异性得到了进一步的改善。

CAR-T细胞治疗被认为是胰腺癌的一种新兴治疗手段。原位转接的PDAC瘤组织比传统的皮下模型更能准确地再现人胰腺癌的TME特征。近年来的研究结果表明,在胰腺癌肿瘤异体移植模型(Patient-Derived tumor Xenograft, PDX)中,间皮素抗体的CAR-T细胞能有效抑制肿瘤在小鼠体内的生长。接下来需要进一步的研究来证明这是一种很有发展潜力的胰腺癌新型治疗手段。

总结

尽管经过了多年的研究,但目前仍然没有非常有效的治疗胰腺癌的方法,而且只有20%左右的病患可以进行手术治疗。另外,胰腺癌的预后非常差,而且由于胰腺癌易发生转移的特性也使得这种疾病非常难以治疗。

所以非常有必要建立能够更好地模拟人类疾病的临床前模型,从而能够让我们对治疗胰腺癌的作用机制有更清晰的认知。利用更先进的胰腺癌模型——如原位移植的PDX模型,能更准确地表现人类胰腺癌的TME特征,这样的模型对于靶向治疗的精准评估,并最终改善患者预后都将起到至关重要的作用。

Topics: Oncology

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