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博客

PDX模型在临床前药物开发中的新用途

2019-03-01

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PDX模型在临床药物研发、发现和预测基因签名、以及在肿瘤的微环境研究中的独特用途

人源异种移植模型

人源异种移植模型是肿瘤药物研发中常见的工具之一。在临床前预测研究中,PDX模型常被作为可转移的异种移植模型。为了开发出PDX模型的最大潜能,研究人员经常需要优化假设检验(例如,评价特定的靶向治疗)和假设的理论依据(例如,理论预测的生物标记物的开发)。在这篇文章中,基于PDX模型在临床研究,在基因签名研究和在肿瘤微环境的研究中的特殊用途,我们为您选择出了一些特别的案列。

PDX模型作为人类疾病相关的药物研发工具

由于PDX模型可以涵概一些人类疾病类型,因而它在假设的检验和临床研究中具有非常有用。人类肿瘤具有不同的遗传特征,包括了基因突变与融合。靶向这些基因位点是研发个人化药物的重点。研发一个针对于某特殊突变或融合的靶向制剂,则需要测试它的药效。

PDX模型的优点就是,直接从人类某种病灶转化而来,涵概了多种临床肿瘤类型,在大量的模型收集中,捕获了更多人类疾病相关的基因位点改变。这样选择的模型可以用于靶向制剂的研发与制作,帮助收集更多的信息,用来临床实验转化和申报。

PDX模型用于IDH2抑制剂研究

很多用于临床药物研发的PDX模型都应用在了研发治疗急性髓性白血病(AML)的IDH2抑制剂。IDH1和IDH2位点的突变在很多癌症类型中都能找到,包括AML。这些突变会阻断造血细胞分化并助力白血病的发展。

IDH2突变只在9%的AML中有所报道。而其中75%的这些突变都含有IDH2 R140Q突变。这为在研中的AML治疗提供了特殊的靶向位点。这些IDH2 R140Q突变的抑制剂在经过了高通量筛选后,AG-221脱颖而出,它是Agios制药公司研发的一种口服的,有选择性的,针对突变IDH2酶的一线抑制剂。经测试后,该药物被确认有非常好的药剂学性质,并且开始了药效测试。包括在含有IDH2R140Q突变的侵袭性AML的PDX模型上进行了生存获益分析。AG-221组的生存优势与空白对照组和阳性药物组阿糖胞苷(Ara-C)治疗组相比具有显著的统计学差异,这一点同样在肿瘤分化的研究结果中得到了证实(BM骨髓白血病细胞有明显的剂量敏感性,同时CD15的表达量增加)。

这些数据为AG-221奠定了临床实验基础,随后也被FDA批准,作为治疗伴有IDH2突变的复发或难治愈的AML成年患者的药物。

PDX模型用于基因签名研发的

PDX模型同样也用于大量的同生种群研究,叫做小鼠临床实验(MCTs)。在这样的大群研究中,每个PDX模型都被用作一个病人替身,所有同生群的替身也体现了临床实验中患者群体的多样性。

小鼠临床实验有多重用途,包括了识别药物的应答/无应答个体,药物制剂的重组,对特定基因签名有应答的模型的临床测试,校验与开发。一个优良的基因签名研究项目通常包括使用PDX模型进行小鼠群体实验,并预测多种癌症类型对西妥昔单抗的药效反应。

PDX模型在肿瘤微环境中的研究

PDX模型同样被在作肿瘤微环境(TME)的研究中。对TME的理解日趋重要,它能帮助我们更多的理解癌症的免疫异常机制和遗传病机制。TME在肿瘤的发生和应答中起到了至关重要的作用,这个领域的研究中心也逐渐转移至了免疫基因组学和癌症基因组学。这意味着,增加我们对TME和微环境中基质细胞组成的认知,从历史上来说这是一项富有挑战的研究,但是随着新的试验模型的出现,对于这些项目的研究也变得得心应手。人源和鼠源TME的组成成分可以在PDX模型中被分离,这样确保了在下游肿瘤和肿瘤微环境基质成分的研究。

结语

PDX模型为临床前研究提供了一个多样化的发展的平台,他们可以被用作靶向肿瘤免疫学的研发及转化平台。

Topics: Oncology

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